目前，兒童用藥的短缺問題已經(jīng)成為全世界醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的共性問題，也是全球藥政當(dāng)局和患者關(guān)注問題。即使是在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管水平都很高的美國，也有超過75%的藥品缺少兒童用藥的信息，尤其是說明書上明確標(biāo)注兒童以體重或年齡計(jì)算的用法用量，因此大量非專用的兒童用藥會被不科學(xué)的減量使用，目前已經(jīng)成為國內(nèi)外兒童用藥市場的普遍特征。

       實(shí)際上兒童用藥的短缺，并不是泛指兒童無藥可用，而是指在一些疾病領(lǐng)域缺乏適用于兒童的劑型和產(chǎn)品。例如由于疾病譜的轉(zhuǎn)變以及生活質(zhì)量的提高和不良的飲食生活習(xí)慣，一些成年人所患疾病甚至老年階段才會出現(xiàn)的高血壓、肥胖、糖尿病等慢性病及其并發(fā)癥，目前被發(fā)現(xiàn)也越來越多地出現(xiàn)在兒童群體中。而由于藥物開發(fā)之初并沒有考慮這些用藥群體的變化，因此，這類藥品會缺少適合嬰幼兒以及兒童服用的滴劑、顆粒劑、噴霧劑、粉霧劑等合適的劑型；特別是在罕見病和重大疾病領(lǐng)域，這種情況尤其嚴(yán)重。或者是類似上文提到的藥品說明書中缺少兒童用藥的信息，很大比例的的兒童藥物的臨床試驗(yàn)則不得不由醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)調(diào)整劑量的off label（標(biāo)簽外使用）；這樣會出現(xiàn)非專用藥品不科學(xué)的減量使用的情況，這也是導(dǎo)致兒童用藥安全問題的一個(gè)重要影響因素。造成目前這種局面的原因有很多種，例如兒童用藥品的研發(fā)難度、兒童受試者開展人體試驗(yàn)的難度、藥品的銷售渠道問題，以及藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)積極性等等。

       按照聯(lián)合國《兒童權(quán)利公約》的定義，兒童系指18歲以下的任何人。長期以來兒童藥開發(fā)及市場的價(jià)值是被嚴(yán)重低估的；根據(jù)公開披露的數(shù)據(jù)，全球兒童藥物市場規(guī)模呈逐年上升趨勢：2018年全球兒童藥物市場規(guī)模約為973億美元，2019年全球兒童藥物及**市場估值約為1220億美元，預(yù)計(jì)于2025年到達(dá)1410億美元。這種發(fā)展趨勢也推動了全球醫(yī)藥企業(yè)對兒童用藥的研發(fā)熱情；另一方面，全球各國政府對兒童用藥政策不斷推進(jìn)。同時(shí)，對兒童用藥安全問題的關(guān)注以及對兒童專用藥的重視，也大大推動了兒童用藥的發(fā)展。

       美國是全球目前最大的兒童藥物市場，另一方面美國也是制藥行業(yè)法規(guī)體系最健全的國家之一。美國是兒童藥物立法監(jiān)管最早的國家，有正規(guī)的立法規(guī)定了兒童用藥的研究，積累了相對成熟的政策法規(guī)經(jīng)驗(yàn)：

       1979年

       FDA開始要求藥品標(biāo)簽提供兒童使用信息。

       1994年

       FDA通過《兒科標(biāo)簽規(guī)范》（Pediatric Labeling Rule），要求企業(yè)通過NDA補(bǔ)充申請方式提供已上市處方藥的兒科安全性和有效性信息，否則藥品說明書中必須標(biāo)明：無兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。

       1997年

       出臺的FDA現(xiàn)代化法案（Food and Drug Administration Modernization Act, FDAMA）中設(shè)立了兒童用藥的《兒科獨(dú)占權(quán)條款》（The Pediatric Exclusivity Provision），其中規(guī)定如果企業(yè)增加兒科標(biāo)簽（包括適應(yīng)證和劑量），可獲得6個(gè)月的市場獨(dú)占權(quán)優(yōu)惠政策。該條款是后來FDA鼓勵(lì)性政策的基礎(chǔ)。

       1998年

       頒布了《兒科最終規(guī)范》（Final Pediatric Rule），強(qiáng)制要求藥企在開發(fā)某些新藥時(shí)需同時(shí)進(jìn)行兒科用藥研究，同時(shí)這些藥也會被授予FDA MA中的兒科獨(dú)占權(quán)。

       2002年

       美國國會通過了最 佳兒童醫(yī)藥品法案（Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA），對《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C）505A部分做出了重要修改，其中對兒科獨(dú)占權(quán)作出了具體的規(guī)定。根據(jù)該法案，F(xiàn)DA和國立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）共同來指導(dǎo)兒科藥品的研究工作，為此專門設(shè)立了“兒科優(yōu)先目錄”。

       2003年

       國會又頒布了兒科研究平等法( Pediatric Research Equity Act, PREA)，規(guī)定企業(yè)除非經(jīng)FDA同意準(zhǔn)予豁免，在NDA或BLA遞交之前必須提供兒科臨床研究啟動計(jì)劃（Initial Pediatric Study Plan）所需要的安全性和有效性評價(jià)資料。

       2007年

       美國FDA制定了《FDA 2007修正法案》 (Food and Drug Administration Amendment Act, FDAAA)，成立了兒童評審委員會(Pediatric Review Committee, PeRC)，對兒科用藥的臨床試驗(yàn)和上市前審評進(jìn)行單獨(dú)管理，以此來激勵(lì)研究機(jī)構(gòu)主動開展兒童用藥適應(yīng)證的研究。

       2007年開始FDASIA法案推出了罕見兒科疾病藥物開發(fā)商優(yōu)先審評券（Priority Review voucher, PRV）計(jì)劃，這是FDA為了獎(jiǎng)勵(lì)罕見兒科病藥物的開發(fā)商所頒發(fā)的一種優(yōu)先資格；如果獲得這種優(yōu)先權(quán)利，藥品審查周期從通常的10個(gè)月會縮短至6個(gè)月。

       2010年

       NIH 兒童健康與人類發(fā)展研究院成立了兒科臨床試驗(yàn)協(xié)作組( Pediatric Trials Network) ，開始與藥品研發(fā)企業(yè)進(jìn)行合作，旨在提高兒科臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平、提高臨床試驗(yàn)入組人數(shù)等。

       2012年

       美國國會通過了《FDA安全及創(chuàng)新法案》(FDASIA)，其中將《兒科研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act, PREA)和《最 佳兒童藥物法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA)對兒科藥物研發(fā)產(chǎn)生巨大影響的兩部法律定為永 久性法律。PREA要求除非FDA同意豁免或延遲，所有新藥申請均需在成人臨床二期結(jié)束會議后60天后提交兒科研究計(jì)劃(pediatric study plan, PSP)。

       2017年

       FDA《重新授權(quán)法案》通過2022財(cái)政年度計(jì)劃，擴(kuò)展用于非專利兒科藥物試驗(yàn)的BPCA計(jì)劃，允許國立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）主動向醫(yī)學(xué)界交流研究結(jié)果。

       兒童用藥獨(dú)占權(quán)統(tǒng)計(jì)

       美國自1997 年實(shí)行兒童用藥《兒科獨(dú)占權(quán)規(guī)范》以來，根據(jù)FDA官網(wǎng)披露的數(shù)據(jù)，截至到2020年10月，共授予兒童用藥獨(dú)占權(quán)263個(gè)。其中2019年授予兒童用藥獨(dú)占權(quán)15個(gè)，2020年授予兒科用藥獨(dú)占權(quán)6個(gè)；具體情況詳見表1。從所屬的公司我們可以看出，這些公司基本都是大型藥企，這也充分體現(xiàn)出了兒童用藥開發(fā)的難度，一些小型公司或初創(chuàng)型的公司研發(fā)經(jīng)費(fèi)不足，一般很難駕馭兒童用藥開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)和困境。

表1 2019-2020年FDA授予的兒科獨(dú)占權(quán)藥物

       兒科貼標(biāo)藥物統(tǒng)計(jì)

       另外，根據(jù)FDA兒科貼標(biāo)藥物數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)，截止目前兒科貼標(biāo)藥物共有854種，而且近十年間兒科貼標(biāo)數(shù)量增長趨勢明顯；詳細(xì)情況參見圖1。兒科貼標(biāo)藥物的增長，正是美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對兒科開發(fā)用藥政策支持的業(yè)績體現(xiàn)。

圖1 FDA兒科藥物貼標(biāo)數(shù)（2010-2019）

       罕見兒科疾病PRV統(tǒng)計(jì)

       FDA的優(yōu)先審評券（Priority Review Voucher, PRV）是用于鼓勵(lì)企業(yè)開發(fā)某些疾病新治療方法的激勵(lì)措施，主要針對某些熱帶疾病及罕見兒科疾病藥物。罕見兒科疾病優(yōu)先審評券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）計(jì)劃是其中的一種，主要針對影響新生兒、嬰兒、兒童、青少年（18歲以下）且患病人數(shù)在20萬以下的罕見疾病，其目的就是為了激發(fā)企業(yè)對于罕見兒科疾病藥物研發(fā)的積極性。盡管FDA官員對此制度的看法不盡相同，但是制藥企業(yè)對此制度卻表現(xiàn)出了非常積極的態(tài)度。由于這一張優(yōu)先權(quán)可以在藥物申報(bào)和審評方面獲得很多政策紅利，因此兒科疾病優(yōu)先審評券也一度轉(zhuǎn)讓出了天價(jià)：例如2015年第二張PRV以3.5億美元的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給了艾伯維，而在此之前，第一張PRV的轉(zhuǎn)讓價(jià)格是6750萬美元轉(zhuǎn)讓給了賽諾菲。

       根據(jù)FDA官網(wǎng)提供的信息，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前FDA發(fā)出的罕見兒科疾病優(yōu)先審評券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）詳細(xì)情況參見表2：

表2 FDA罕見兒科疾病優(yōu)先審評券統(tǒng)計(jì)

       通過上面這些信息和數(shù)據(jù)，我們可以看出，美國政府多個(gè)部門通過多年努力，在兒童用藥法律、管理制度方面形成了寶貴的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；而作為全球藥物研發(fā)的實(shí)力軍團(tuán)，美國藥物研發(fā)公司在積極享受自由市場所創(chuàng)造的機(jī)遇之時(shí)，也積極配合政府關(guān)于兒童用藥的研發(fā)工作?？梢灶A(yù)見，在全球兒童用藥的研發(fā)領(lǐng)域，在未來很長一段時(shí)間內(nèi)，美國市場都是全球藥物研發(fā)領(lǐng)域所必須關(guān)注的市場。