目前，全球新冠疫情的防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻，部分地區(qū)仍然持續(xù)惡化。截至11月中旬，全球累計(jì)新冠感染人數(shù)已接近1700萬(wàn)人，死亡人數(shù)已超過(guò)138萬(wàn)人。在尚無(wú)有效治療藥物可大規(guī)模應(yīng)用的大背景之下，作為預(yù)防型手段的**將是阻斷疫情傳播擴(kuò)散的有力武器。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球已申報(bào)臨床的新冠**數(shù)量已超過(guò)200種，其中的10個(gè)品種進(jìn)入了臨床Ⅲ期階段。
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新型技術(shù)平臺(tái)新冠**的比較
從**類型來(lái)看，上述進(jìn)入Ⅲ期臨床的**除了滅活病毒**之外，腺病毒載體**、mRNA載體**及非復(fù)制性病毒載體**等新型技術(shù)**的表現(xiàn)著實(shí)亮眼。
不同類型**在抗原選擇及免疫應(yīng)答等諸多方面都存在著顯著性的差異：
傳統(tǒng)的病毒減毒**和病毒滅活**的抗原是完整的病原體，免疫原性較弱，需要多次接種，通常引起體液免疫，不引起細(xì)胞免疫；優(yōu)點(diǎn)是這兩類**已經(jīng)廣泛使用了多年，工藝成熟、制備技術(shù)相對(duì)較簡(jiǎn)單。
病毒載體**通過(guò)非致病性微生物表達(dá)病原物抗原，模擬病原體的感染過(guò)程，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，可以誘導(dǎo)更為均衡的免疫應(yīng)答，且載體本身可發(fā)揮佐劑效應(yīng)；當(dāng)前已經(jīng)有人類腺病毒、痘病毒、麻疹病毒等應(yīng)用到**研發(fā)中，目前在研的病毒載體**品類廣泛，針對(duì)埃博拉病毒的腺病毒載體和rVSV載體**已經(jīng)獲批，新冠品種中包含多種病毒載體平臺(tái)；但已感染過(guò)微生物的人群對(duì)這類**具有免疫力，效果會(huì)打折。
mRNA**不僅能夠全面的誘導(dǎo)體液免疫與細(xì)胞免疫應(yīng)答，并且RNA本身可以作為激活DC細(xì)胞TLR樣受體的配體以達(dá)到刺激Ⅰ型干擾素分泌及其下游基因的響應(yīng)，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制、增強(qiáng)抗病毒的效果；不過(guò)mRNA的穩(wěn)定性差，遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)成為了mRNA**技術(shù)的關(guān)鍵。
非復(fù)制性病毒載體**可有效誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，但對(duì)載體的純度和活性要求高。
新技術(shù)**成功應(yīng)用的實(shí)例
截至目前，上述新技術(shù)**的其中一些已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。
BioNTech/輝瑞mRNA技術(shù)路徑新冠品種BNT162b2成為首個(gè)披露臨床Ⅲ期初步數(shù)據(jù)的品種，數(shù)據(jù)顯示完成接種后7天保護(hù)率超過(guò)90%?；仡欀癇NT162b2披露的美國(guó)、德國(guó)兩地Ⅰ/Ⅱ期臨床的數(shù)據(jù)，均呈現(xiàn)出了良好的中和抗體反應(yīng)和細(xì)胞免疫應(yīng)答。輝瑞預(yù)計(jì)在2020年供應(yīng)產(chǎn)能5000萬(wàn)劑，在2021全年供應(yīng)產(chǎn)能13億劑。繼BioNTech/輝瑞mRNA技術(shù)路徑新冠品種BNT162b2打頭陣之后，Moderna的mRNA-1273臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極，能夠同時(shí)兼顧細(xì)胞免疫與體液免疫，25μg、100μg兩組在S1和S2肽環(huán)境刺激下都引起CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答，100μg劑量組在第二次接種后檢查到低水平的CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答。
除了新冠**領(lǐng)域之外，2017年在mRNA寨卡**中首次亮相的LNP系統(tǒng)因其穩(wěn)定的遞送效果成為當(dāng)前國(guó)際上多數(shù)mRNA技術(shù)相關(guān)企業(yè)的共同選擇。
病毒載體**已有成功獲批上市的案例。2019年11月，默沙東病毒載體**rVSV-ZEBOV 獲得EMA的有條件批準(zhǔn)上市，同年12月又獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為ERVEBO，用于18歲及以上人群的主動(dòng)免疫，以預(yù)防由扎伊爾型埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。在我國(guó)，由軍事醫(yī)學(xué)和康希諾共同研發(fā)的5型腺病毒載體埃博拉病毒病**Ad5-EBOV，于2017年10月作為1類預(yù)防用生物制品獲得了中國(guó)新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)，已申請(qǐng)作為應(yīng)急使用及國(guó)家儲(chǔ)備，是我國(guó)第一款獲批的埃博拉**。
在此次抗擊新冠疫情的**開(kāi)發(fā)熱潮中，康希諾Ad5-nCovAd5-nCoV 采用基因工程方法構(gòu)建，以復(fù)制缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達(dá)新型冠狀病毒 S 抗原。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：高、低劑量試驗(yàn)組血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率96%和 97%，其中中和抗體血清轉(zhuǎn)陽(yáng)率為 59%和 47%；第 28 天 RBD 抗體滴度峰值分別為 656.5 及571.0，針對(duì)活病毒的中和抗體反應(yīng)顯著，其滴度的平均值分別為 19.5和18.3；實(shí)驗(yàn)組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。
尚未得到驗(yàn)證的非復(fù)制性病毒載體**
非復(fù)制性病毒載體**通過(guò)人工合成的非病毒載體材料介導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)移，通常將含有編碼的蛋白基因序列的質(zhì)粒載體，經(jīng)肌肉注射導(dǎo)入體內(nèi)，通過(guò)宿主細(xì)胞表達(dá)抗原蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫。
這類**的制備過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模生產(chǎn)，在產(chǎn)業(yè)化方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)；然而，這類**有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，目前仍未得到市場(chǎng)驗(yàn)證。
新型技術(shù)**的共有特點(diǎn)
無(wú)論是腺病毒載體**、mRNA載體**，還是非復(fù)制性病毒載體** ，這三類新型技術(shù)**目前均具有相對(duì)成熟的技術(shù)平臺(tái)作為支撐，基于平臺(tái)技術(shù)，通過(guò)不同抗原核酸序列的搭載可以實(shí)現(xiàn)**品種的快速拓展；同時(shí)，這類**使用的抗原物質(zhì)即核酸制備簡(jiǎn)單快速，**的生產(chǎn)周期短，產(chǎn)量也易于放大；除此之外，這些新型技術(shù)**可模擬病原體感染過(guò)程，在免疫應(yīng)答誘發(fā)方面更均衡全面。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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