揭秘注射劑元素雜質(zhì)研究神秘的面紗

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2020-10-26

2020年10月21日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》意見的通知》，會稿截止日期2020年11月21日，此指南為按照ICH相關(guān)章程要求，ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員需收集本地區(qū)關(guān)于第2b階段指導(dǎo)原則草案的意見并反饋ICH。該標(biāo)準(zhǔn)的正式實(shí)施將填補(bǔ)國內(nèi)注射劑元素雜質(zhì)研究的一大空白，助力國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量的進(jìn)一步提升，本文為大家梳理了注射劑元素雜質(zhì)監(jiān)管制度來龍去脈和控制要點(diǎn)，可為藥企開展注射劑雜質(zhì)研究研究提供參考。

一、國內(nèi)元素雜質(zhì)監(jiān)管制度的來龍去脈

2018年12月28日，國家藥典委員會發(fā)布了關(guān)于《中國藥典》2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第三批）的公示，首次公示了《元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則》，說明了要在2020版中國藥典增加原輔料元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則，但意外的是正式版《中國藥典》2020年版里沒找到，中國對元素雜質(zhì)的規(guī)定主要體現(xiàn)在2020年版藥典當(dāng)中，但是名稱仍然是重金屬（0821重金屬檢査法）。但伴隨2017年6月ICH第一次會議在加拿大蒙特利爾召開，會議通過了中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的申請，總局（CFDA）成為ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)正式成員，意味著未來中國監(jiān)管的政策將遵循ICH指南規(guī)定，相信藥典會逐漸用元素雜質(zhì)替換重金屬。意料之中，2020年10月21日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》意見的通知》，再次引爆國內(nèi)業(yè)界人士開始關(guān)注元素雜質(zhì)研究，ICH指導(dǎo)原則《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》現(xiàn)進(jìn)入第3階段征求意見，那么首先我們了解一下ICH指南制定和發(fā)布實(shí)施程序，ICH的指南制定和發(fā)布實(shí)施程序是階梯式的，總共包含5個階段，分別是：階段1、階段2、階段3、階段4、階段5，代表含義大概如下表：

ICH的指南制定和發(fā)布實(shí)施程序是階梯式的

2020年10月21日，CDE發(fā)布《關(guān)于注射劑一致性評價補(bǔ)充資料相關(guān)事宜的通知》，明確注射劑一致性，不再二次發(fā)補(bǔ)！實(shí)質(zhì)缺陷，直接不批，緣由是化學(xué)仿制藥注射劑一致性評價工作開展以來，部分注射劑一致性評價品種注冊申報(bào)資料缺陷明顯，與相關(guān)的指導(dǎo)原則要求差距較大，需補(bǔ)充開展大量新的研究工作，多家藥企收到要求開展注射劑元素雜質(zhì)研究的補(bǔ)正通知，2020年5月14日，國家藥監(jiān)局（NMPA）正式發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，正式官宣注射劑的一致性評價正式拉開帷幕，要求根據(jù)ICHQ3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。

二、ICH對元素雜質(zhì)監(jiān)管要求

ICH于2009年10月批準(zhǔn)了金屬雜質(zhì)課題，并在2014年11月發(fā)表了最終版的元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則（Q3D），在第4階段被管委會批準(zhǔn)并推薦ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)采用；2019年3月22日第一修訂版，Q3D(R1)在第4階段被ICH大會監(jiān)管成員采納，主要修訂內(nèi)容為鎘吸入途徑PDE修訂；2020年9月25日發(fā)布第二修訂版，Q3D(R2)第2階段通過ICH大會成員批準(zhǔn)，并公開征求意見，主要修訂內(nèi)容有4部分，分別是：

(1) 第1部分：附錄2摘要：糾正金、銀和鎳PDE

附錄2：元素雜質(zhì)的既定PDE值

表A.2.1 元素雜質(zhì)的每日允許暴露量

元素雜質(zhì)的每日允許暴露量

表A.2.2方法1中元素雜質(zhì)的允許濃度

方法1中元素雜質(zhì)的允許濃度

(2) 第2部分：附錄3摘要：糾正金各論

(3) 第3部分：附錄3摘要：糾正銀各論

(4) 第4部分：新增附錄5

三、美國FDA對元素雜質(zhì)監(jiān)管要求

美國FDA規(guī)定在2018年1月1日之后，2018年1月1日開始，F(xiàn)DA規(guī)定所有美國藥典藥品（NDA，ANDA和OTC），無論是市售、審評中的、以及將要申報(bào)的，都要滿足USPUSP<232>元素雜質(zhì)-限度和USP<233>元素雜質(zhì)-方法的要求。對于非美國藥典的藥品（NDA和ANDA）必須滿足ICHQ3D對無機(jī)元素雜質(zhì)的要求，USP對元素雜質(zhì)種類和限量與ICH規(guī)定保持一致了，美國對元素雜質(zhì)的規(guī)定變更歷史如下表：

美國FDA對元素雜質(zhì)監(jiān)管要求