2020年9月10日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心再放大招，官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見稿，征求意見截止時間2020年10月9日，一石激起千層浪，此變更技術(shù)指南對生物制品行業(yè)具有深遠(yuǎn)的意義。此次的《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見稿的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實際申報要求，彌補(bǔ)了生物制品臨床試驗期間變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調(diào)生物制品臨床試驗及上市注冊進(jìn)程，同時也為生物制品研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求，臨床試驗期間生物制品藥學(xué)變更如何合規(guī)是當(dāng)前生物制品上市許可持有人（MAH）最迫切關(guān)心的問題。
一、對標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)，高標(biāo)準(zhǔn)的中國造生物制品
為規(guī)范臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究及其變更，滿足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護(hù)臨床受試者的健康，CDE以現(xiàn)有國家頒布的相關(guān)法律、法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，立足國內(nèi)生物制品注冊申報現(xiàn)狀，借鑒發(fā)達(dá)國家的先進(jìn)管理理念，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則，經(jīng)過前期調(diào)研、初稿撰寫、專家座談會討論以及部門技委會討論后，形成了《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，本指南引用主要國內(nèi)外參考文獻(xiàn)和指導(dǎo)原則，清單如下：
二、臨床期間變更覆蓋范圍和前提條件
藥物臨床試驗?zāi)康氖谴_證試驗藥物的療效與安全性而開展的系列性研究。臨床試驗期間變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，臨床試驗期間變更研究工作越系統(tǒng)，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助，CDE首先從頂層設(shè)計層面提出了臨床研究期間藥學(xué)變更的覆蓋范圍和前提條件：
(1) 【覆蓋范圍】
"臨床試驗期間"覆蓋申辦者從臨床試驗申辦者獲得臨床試驗?zāi)驹S可后到提交上市申請前的整個階段。
(2) 【前提條件】
臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究具有階段性、漸進(jìn)性特征，研究的深度和廣度在很大程度上取決于臨床試驗的階段，并與后續(xù)擬開展臨床試驗安全、有效和質(zhì)量可控性的相關(guān)要求相銜接。前提條件是以不增加臨床受試者安全性風(fēng)險為前提，使前期研發(fā)數(shù)據(jù)能夠支持后期臨床試驗的開展，并為生物制品最終上市提供充分的支持性數(shù)據(jù)為目標(biāo)。
三、不同品種臨床研究期間藥學(xué)變更評估的原則
由于不同類型生物制品差別極大，臨床期間變更情形復(fù)雜多樣，僅反映了當(dāng)前我們對生物制品臨床試驗期間藥學(xué)研究和變更問題的觀點和認(rèn)知，內(nèi)容將隨著科學(xué)的發(fā)展和行業(yè)有關(guān)人士對生物制品臨床試驗期間研究和變更認(rèn)識的深入及時修訂與更新，不同類型的生物制品臨床期間藥學(xué)研究和變更的側(cè)重點不同。
(1) 創(chuàng)新型生物制品：
創(chuàng)新型生物制品是指境內(nèi)外均未上市的生物制品，在早期臨床階段，通常建議應(yīng)建立與產(chǎn)品安全相關(guān)的過程控制（包括工藝參數(shù)和驗收標(biāo)準(zhǔn)）及關(guān)鍵步驟的可接受標(biāo)準(zhǔn)。非安全性相關(guān)的過程控制、可接受標(biāo)準(zhǔn)和行動限，應(yīng)隨著研發(fā)不斷地完善；在確證性臨床時，鼓勵采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝和標(biāo)準(zhǔn)。
(2) 已上市生物制品
已上市生物制品相關(guān)研究成熟度和基礎(chǔ)條件較高，成藥確定性通常較強(qiáng)，臨床試驗的風(fēng)險性能夠通過擴(kuò)充臨床前研究使其控制在相對較低的水平，臨床期間藥學(xué)研究和變更應(yīng)在具備商業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和基礎(chǔ)上，重在局部調(diào)整優(yōu)化和銜接性研究，提前為上市做驗證準(zhǔn)備。特別是在減免階段性臨床試驗及人體數(shù)據(jù)要求時，不僅應(yīng)提供確保受試者安全性的藥學(xué)研究，還應(yīng)補(bǔ)充支持產(chǎn)品有效性評價的藥學(xué)研究。
(3) 改良型生物制品
改良型生物制品是指對境內(nèi)或境外已上市生物制品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn)，且具有明顯優(yōu)勢的生物制品，改良型生物制品介于上述兩類生物制品之間，臨床申辦者可根據(jù)品種的具體改良特點及改良的成熟度與安全性等信息，結(jié)合臨床試驗期間研發(fā)策略及創(chuàng)新型、已上市生物制品階段性要求，適時完成各階段的藥學(xué)研究和變更工作。
(4) 特殊品種
特殊品種，如基因治療、細(xì)胞治療等先進(jìn)療法生物制品，評估變更產(chǎn)生的影響可能相對困難，臨床試驗期間發(fā)生變更進(jìn)行可比性研究時，建議關(guān)注共用的產(chǎn)品工藝、原材料和質(zhì)量特性等方面，結(jié)合個體差異，綜合評估變更引入的影響和風(fēng)險。。
四、臨床試驗期間藥學(xué)變更后CTD格式資料如何銜接？
推廣CTD格式是加速中國造生物制品申報與世界接軌的橋梁，為更好地進(jìn)入國際市場做好鋪墊，同時，也是為了鼓勵國內(nèi)企業(yè)開展新藥研發(fā)，進(jìn)一步規(guī)范注冊資料申報格式和內(nèi)容，為配合2020年7月1日起實施《藥品注冊管理辦法》及《生物制品注冊分類及申報資料要求》，CDE要求物制品申報資料自2020年10月1日起實施CTD格式申報。臨床試驗期間原液和制劑中相關(guān)研究內(nèi)容發(fā)生變更時，可以參照下表內(nèi)容順序起草補(bǔ)充申請資料，銜接CTD格式申報資料。
參考文獻(xiàn)
[1] www.cde.org.cn
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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