近日，《Clinical Cancer Research》在線發(fā)表了CAR-T細(xì)胞療法用于晚期肝細(xì)胞癌的I期臨床研究結(jié)果，這是目前全球公布的首個靶向于GPC3實體瘤的CAR-T細(xì)胞治療臨床結(jié)果，顯示了CAR-T療法在肝細(xì)胞癌中的臨床應(yīng)用潛力。
鮮有的人體試驗的積極結(jié)果
在人體內(nèi)，GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)是一種錨定在細(xì)胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖的家族成員之一。GPC3在多種實體腫瘤中高表達(dá)，而在成年人的正常組織中含量極少。研究表明，腫瘤細(xì)胞中高水平表達(dá)的GPC3與肝癌患者的預(yù)后差有關(guān)。基于此，GPC3被認(rèn)為是具有相當(dāng)潛力的腫瘤治療靶標(biāo)。
通常，CAR-T療法需要先從患者體內(nèi)采集充足的自身免疫細(xì)胞，將采集的細(xì)胞進行基因改造后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進行治療。在開篇提到的臨床中，研究人員首先成功制備了CAR-GPC3 T細(xì)胞，對13名入組患者展開了治療。
經(jīng)治療的患者在6個月、1年和3年時的總生存率分別為50.3%、42.0%、10.5%；13名患者中觀察到了2例部分應(yīng)答，兩名患者的目標(biāo)病變表現(xiàn)出明顯的萎縮；其中一名患者疾病未進一步進展，并且生存期達(dá)到了44.2個月。
在治療安全性方面，分別在13例、12例和9例患者中觀察到發(fā)熱，淋巴細(xì)胞計數(shù)減少和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）；CRS（1/2級）在8例患者中是可逆的，一名患者經(jīng)歷了5級CRS，沒有患者出現(xiàn)3/4級神經(jīng)**。
在公開的臨床結(jié)果中，尤其值得注意的是，在該研究的治療和隨訪過程中，研究人員觀察到了CAR-GPC3 T細(xì)胞在晚期肝細(xì)胞患者中擴增和抗腫瘤活性的早期跡象。這對于CAR-T在實體瘤領(lǐng)域的研究而言，是鮮有的人體試驗的積極結(jié)果。
全球獲批的兩款CAR-T療法
2017年，CAR-T療法治療領(lǐng)域取得了突破，諾華的CTL019及Kite制藥的KTE-C10經(jīng)FDA批準(zhǔn)先后上市。
諾華的CTL019的商品名為Kymriah，首次獲批適應(yīng)癥為罹患B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病(ALL)，且病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下患者。2018年5月，Kymriah的第二個適應(yīng)癥即復(fù)發(fā)或難治性(r/r)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)獲得了FDA批準(zhǔn)。Kite制藥KTE-C10商品名為Yescarta，首次獲批適應(yīng)癥為用于治療其他療法無效或既往至少接受過2種方案治療后復(fù)發(fā)的特定類型的成人大B細(xì)胞淋巴瘤患者。
截至目前，這兩款CAR-T療法尚未在我國獲批上市。2019年底，諾華CAR-T療法CTL019在國內(nèi)獲得了我國的臨床試驗?zāi)驹S可，申請適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。
優(yōu)先布局血液系統(tǒng)腫瘤
除了已獲批的適應(yīng)癥之外，諾華CTL019在研的適應(yīng)癥包括了在非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等；Kite制藥KTE-C10斬獲的FDA突破性藥物資格認(rèn)定也都是集中在了血液腫瘤領(lǐng)域。
從目前兩款已上市CAR-T療法的臨床發(fā)展路徑來看，血液系統(tǒng)腫瘤是這種新型細(xì)胞療法的優(yōu)先布局領(lǐng)域，眾多的后來者也紛紛瞄準(zhǔn)了血液系統(tǒng)腫瘤。
鮮有實體瘤治療成功的人體試驗
血液腫瘤僅占人體全部腫瘤的大約1/10，患者數(shù)量眾多的腫瘤治療需求是實體瘤。然而，CAR-T療法用于實體瘤的治療目前似乎仍然存在著不可逾越的障礙。作為全球首款CAR-T療法成功上市的開發(fā)公司，2019年12月底，諾華表示放棄CAR-T療法用于實體瘤治療的研究計劃。
實際上，自CAR-T療法誕生以來，讓這種充滿希望的療法能夠應(yīng)用在實體瘤上一直就是研究人員努力的方向。然而，與血液系統(tǒng)腫瘤相比，實體瘤發(fā)生部位不像血液系統(tǒng)散布全身，CAR-T細(xì)胞用于實體瘤治療面臨的首要問題是腫瘤組織的浸潤屏障，即如何抵達(dá)實體瘤病灶并浸潤到腫瘤內(nèi)部；同時，實體瘤內(nèi)部復(fù)雜的免疫微環(huán)境也對CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生抑制。
到目前為止，全球范圍內(nèi)的CAR-T療法研究都鮮有實體瘤治療成功的人體試驗。因此，CAR-T療法應(yīng)用于實體瘤的治療尚待突破。
靶向GPC3肝癌的CAR-T療法臨床開發(fā)
據(jù)統(tǒng)計，目前全球基于CAR-T療法用于肝癌治療的臨床開發(fā)項目共計19項，其中的15項來自中國研究人員，治療靶點覆蓋了GPC3、CD147等，且大多數(shù)的靶點均為GPC3。
需要說明的是，開篇提到的臨床研究入組患者為13例，樣本數(shù)量少。對于CAR-GPC3-T細(xì)胞療法的有效性及安全性尚需要更大樣本的臨床驗證。
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