美國醫(yī)藥市場目前在全球具有地位，而管理美國醫(yī)藥市場秩序的美國FDA也以科學(xué)和規(guī)范被制藥企業(yè)所認(rèn)可。為了持續(xù)推進(jìn)法規(guī)的有效實(shí)施，F(xiàn)DA在遵循相關(guān)法規(guī)的同時(shí)，發(fā)布很多配套技術(shù)指南，來向制藥行業(yè)和相關(guān)機(jī)構(gòu)展示自己的認(rèn)知和理解；應(yīng)該說，這些指南的發(fā)布和在相關(guān)行業(yè)的影響，對(duì)于促進(jìn)監(jiān)管方與被監(jiān)管方之間的溝通，促進(jìn)行業(yè)交流和促進(jìn)共識(shí)，是非常有幫助的。

       隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展以及現(xiàn)實(shí)情況的變化，一些指南會(huì)變得和實(shí)際情況不一致；因此，F(xiàn)DA會(huì)每年啟動(dòng)指南起草和修訂工作，以促進(jìn)相關(guān)指南更新，向社會(huì)公眾和制藥行業(yè)展示自己的最新認(rèn)知。在近期，F(xiàn)DA在官網(wǎng)發(fā)布了《Guidance Agenda ---New & Revised Draft Guidances---CDER Plans to Publish During Calendar Year 2020》，向各國制藥企業(yè)介紹了在2020年度FDA關(guān)于技術(shù)指南起草和修訂的具體計(jì)劃。

       第一部分：文件整體介紹

       在文件開始，這份工作計(jì)劃介紹了文件發(fā)布的依據(jù)是：Good Guidance Practices (GGPs) 或者21 CFR 10.115。而在后面的正文部分，這份工作計(jì)劃告訴我們，在2020年度FDA新起草和修訂的技術(shù)指南將覆蓋14個(gè)領(lǐng)域。具體情況參見下表：

       解析：從上面表格可以看出，如果在2020年完成這份工作計(jì)劃，F(xiàn)DA需要在每個(gè)月完成7份多指南，任務(wù)不輕。而在制藥行業(yè)關(guān)注的仿制藥專題，和往年類似，在2020年度仍然安排了很多指南修訂，顯示了法規(guī)方對(duì)此領(lǐng)域的關(guān)注度持續(xù)不減。

       第二部分：關(guān)鍵指南介紹

       根據(jù)筆者的工作經(jīng)驗(yàn)和這些指南對(duì)于中國制藥行業(yè)的影響，選擇關(guān)鍵指南介紹如下：

       2.1-生物統(tǒng)計(jì)學(xué)（Biostatistics）

       在這個(gè)領(lǐng)域，建議制藥同仁關(guān)注指南《Multiple Endpoints in Clinical Trials》。這個(gè)指南介紹了當(dāng)一個(gè)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)有多個(gè)終點(diǎn)，最后試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何處理和判斷的建議。

       2.2-臨床藥理學(xué)（Clinical Pharmacology）

       在這個(gè)領(lǐng)域，建議關(guān)注《Dose Selection in Drug Development》。這個(gè)指南介紹了藥品研發(fā)初期的劑量選擇原則，體現(xiàn)了FDA對(duì)此問題的最新看法，對(duì)于持續(xù)高漲的中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域，會(huì)有很大幫助。

       另外，建議關(guān)注《General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products》。這個(gè)指南介紹了在開發(fā)兒科藥物時(shí)，需要關(guān)注的藥理學(xué)問題。對(duì)于中國國家局持續(xù)推動(dòng)的兒科用藥開發(fā)，會(huì)有較大支持作用。

       2.3-仿制藥（Generics）

       仿制藥領(lǐng)域既是美國FDA關(guān)注的重點(diǎn)，也是中國國家藥監(jiān)局工作重點(diǎn)之一。這些新指南的更新，對(duì)于積極開展的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)該會(huì)有很多支持作用。

       第一個(gè)需要關(guān)注的指南《180-Day Exclusivity: Questions and Answers; Revised Draft》。180-Day Exclusivity指的是第一個(gè)開發(fā)仿制藥的企業(yè)可以根據(jù)Waxman-Hatch法案獲得180天的獨(dú)占期。原來FDA針對(duì)此問題發(fā)布過指南，本次修訂會(huì)針對(duì)行業(yè)有爭議問題進(jìn)行澄清。

       第二個(gè)需要關(guān)注的指南《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》。美國DMF指南最初版本是1989年版，在時(shí)隔30年后的2019年發(fā)布了修訂版。針對(duì)制藥企業(yè)遞交過程中常犯錯(cuò)誤，發(fā)布這個(gè)指南，可以提醒申報(bào)人員哪些錯(cuò)誤不能犯。

       第三個(gè)需要關(guān)注的指南是《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。美國針對(duì)仿制藥申報(bào)，起草了RTR指南，翻譯成漢語就是拒絕接受。中國藥政部門在過去多年也發(fā)布了很多類似規(guī)定，行業(yè)內(nèi)稱之為"槍斃性條款"。2020年度FDA發(fā)布的這份指南應(yīng)該對(duì)仿制藥申報(bào)中的提醒作用更強(qiáng)。

       第四個(gè)需要關(guān)注的指南是《Evaluation of Therapeutic Equivalence》。為什么要關(guān)注這份指南？因?yàn)橹袊幈O(jiān)局啟動(dòng)并推行的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，嚴(yán)格的講，名稱是不對(duì)的。國內(nèi)稱之為質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)，也是不科學(xué)的；規(guī)范稱呼應(yīng)該是療效一致性評(píng)價(jià)。從來沒有法規(guī)和理由來要求仿制藥和參比藥品（RLD）必須保持質(zhì)量一致。在2018年中期發(fā)生的浙江華海纈沙坦時(shí)間，以及在2018年底發(fā)生的華北制藥阿莫西林膠囊事件都證明了這一點(diǎn)。期待FDA這個(gè)指南可以解釋清楚TE的要求，并對(duì)中國已經(jīng)開展的口服固態(tài)藥物的一致性工作和正在啟動(dòng)開展的注射劑一致性工作發(fā)揮作用。

       第五個(gè)需要關(guān)注的指南是《Orange Book - Questions and Answers》。美國FDA的OB（橙皮書）不僅對(duì)美國國內(nèi)仿制藥研發(fā)發(fā)揮關(guān)鍵作用，對(duì)于中國仿制藥工作也具有指導(dǎo)意義。期待這份指南可以幫助我們正確理解OB的使用要求。

       第六個(gè)需要關(guān)注的指南是《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》。中國正在開展的注射劑一致性評(píng)價(jià)，在國內(nèi)指導(dǎo)原則上面，已經(jīng)體現(xiàn)了FDA指南提到的Q1/Q2原則。但是對(duì)于一些復(fù)雜注射劑，如何理解Q3，如何正確應(yīng)用，應(yīng)該還是存在爭議的。應(yīng)該說，這份指南對(duì)于注射劑仿制藥開發(fā)有較大指導(dǎo)意義。

       第七個(gè)需要關(guān)注的指南《Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence》。針對(duì)BE試驗(yàn)中使用的分析方法，F(xiàn)DA官網(wǎng)本來有聲明：FDA不指定統(tǒng)計(jì)方法和工具，只要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則即可。這個(gè)指南，應(yīng)該對(duì)于仿制藥行業(yè)開展BE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，產(chǎn)生很大影響和指導(dǎo)作用。

       2.4-制藥質(zhì)量-GMP（Pharmaceutical Quality CGMP）

       針對(duì)這個(gè)專題，建議關(guān)注《PET Drugs - Current Good Manufacturing Practice (CGMP); Revised Draft》。這個(gè)指南介紹了FDA對(duì)PET（正電子產(chǎn)品）的GMP期望和要求。

       2.5-制藥質(zhì)量/CMC（Pharmaceutical Quality/CMC）

       這部分內(nèi)容涉及藥品開發(fā)研究的藥學(xué)內(nèi)容，一致被國內(nèi)藥學(xué)工作者所關(guān)注，應(yīng)該對(duì)中國官方監(jiān)管態(tài)度也會(huì)產(chǎn)生影響。

       第一個(gè)需要關(guān)注的指南是《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers》。FDA曾經(jīng)發(fā)布過針對(duì)仿制藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)指南和相關(guān)問答，本次再次修訂相關(guān)問題，應(yīng)該可以促進(jìn)穩(wěn)定性技術(shù)問題的澄清和規(guī)范。

       第二個(gè)需要關(guān)注的指南是《ICH Q12, General Considerations for FDA Implementation》。ICH Q12指南的主題是藥品生命周期管理中的技術(shù)和注冊(cè)考量，應(yīng)該說對(duì)于上市后藥品的管理，給出了很好的建議。不同藥政當(dāng)局應(yīng)該參考ICH Q12，結(jié)合本國現(xiàn)實(shí)情況進(jìn)行本國上市后藥品的有效監(jiān)管。這個(gè)指南體現(xiàn)了FDA對(duì)ICH Q12的最新認(rèn)知，對(duì)于中國藥政當(dāng)局管理上市后藥品，也是一個(gè)思路。

       第三個(gè)需要關(guān)注的指南是《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》。注射劑產(chǎn)品的可見異物檢查在不同國家存在爭議和不同認(rèn)識(shí)。這份指南會(huì)對(duì)意圖進(jìn)入美國市場的中國注射劑企業(yè)產(chǎn)生很大影響。

       第四個(gè)需要關(guān)注的指南是《Setting Endotoxin Limits During Development of Investigational Oncology Drugs and Biologics》。這份指南本來是2019年度工作計(jì)劃的一部分，由于過去一年沒有完成，依次排到的2020年。應(yīng)該說，嚴(yán)格的講，中國藥典針對(duì)內(nèi)毒素限度計(jì)算公式是錯(cuò)誤的。這個(gè)問題很早就被FDA和EU官方發(fā)現(xiàn)。FDA也一直想開發(fā)新的指南來幫助制藥企業(yè)糾正這個(gè)問題。期待這個(gè)鬧心的問題可以在2020年度得到解決。

       2.6-制藥質(zhì)量-微生物（Pharmaceutical Quality/Microbiology）

       在這個(gè)技術(shù)專題，建議關(guān)注指南《Microbiological Quality Considerations in Non-Sterile Drug Product Manufacturing》。應(yīng)該說，隨著中國藥監(jiān)局發(fā)布文件要求采用ICH Q6A指南，口服固態(tài)藥品不需要再例行測(cè)試微生物項(xiàng)目。企業(yè)需要給予QRM來決定是否檢測(cè)這個(gè)項(xiàng)目。但是是否對(duì)于口服固態(tài)制劑都可以取消此項(xiàng)目，應(yīng)該說，F(xiàn)DA的這個(gè)新指南會(huì)給我們以幫助。

       第三部分：影響分析

       根據(jù)上面的信息匯總和分析，應(yīng)該說，F(xiàn)DA2020年技術(shù)指南修訂工作計(jì)劃會(huì)對(duì)中國制藥企業(yè)產(chǎn)生如下影響：

       3.1-對(duì)于一致性評(píng)價(jià)工作產(chǎn)生支持作用

       中國國家藥監(jiān)局已經(jīng)啟動(dòng)口服固態(tài)制劑一致性評(píng)價(jià)工作，也在2019年底啟動(dòng)了注射劑一致性評(píng)價(jià)工作。應(yīng)該說，盡管工作推進(jìn)到一個(gè)新階段，但是還是存在很多技術(shù)爭議問題。經(jīng)過上面的分析，F(xiàn)DA相關(guān)指南可以對(duì)中國境內(nèi)仿制藥工作產(chǎn)生一定的支持作用。

       3.2-對(duì)于目標(biāo)是美國市場的仿制藥公司，產(chǎn)生持續(xù)影響

       根據(jù)上面分析，可以看出2020年的FDA指南計(jì)劃，對(duì)于各個(gè)方面都有更新和修訂。這些新的技術(shù)要求，對(duì)于剛剛啟動(dòng)的項(xiàng)目、正在推進(jìn)的研發(fā)項(xiàng)目和已經(jīng)遞交的項(xiàng)目都會(huì)產(chǎn)生影響。需要相關(guān)企業(yè)持續(xù)關(guān)注，早做應(yīng)對(duì)措施。

       3.3-提醒中國藥政當(dāng)局，對(duì)于ICH指南的采用不是簡單發(fā)文就可以解決的

       目前，中國國家藥監(jiān)局分別發(fā)布三個(gè)公告來推行ICH E/S/Q的專題指南。這項(xiàng)工作積極推進(jìn)沒有問題，但是官方必須考慮，這些ICH指南的內(nèi)容和中國現(xiàn)有法規(guī)體系是沖突的，不是完全契合的。如果企業(yè)遇到類似問題，如何解決，這是不可回避的問題。

       因此，建議中國國家藥監(jiān)局在相關(guān)外國指南采用過程中，必須充分設(shè)置征求意見階段和主動(dòng)邀請(qǐng)行業(yè)骨干企業(yè)和相關(guān)協(xié)會(huì)來討論此問題。避免草率發(fā)文，導(dǎo)致企業(yè)莫衷一是的困局。

       參考文獻(xiàn)

       1- 美國FDA2020年度指南起草和修訂計(jì)劃

       2- 美國FDA官網(wǎng)信息

       3- 《美國藥品申報(bào)與法規(guī)管理》第一版

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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