制藥行業(yè)是知識與合規(guī)并重的行業(yè)，而其中創(chuàng)新藥研發(fā)尤其倚重知識和經(jīng)驗。但是懾于新藥研發(fā)的長周期和高投入，很多小型和中型公司都是望而卻步。因此，為了更新自己的產(chǎn)品組合，很多公司開始在老藥新用方面開展探索。藥理學(xué)家James Black曾說過這樣一句話：研發(fā)一款新藥最好的方式是從一款老藥開始。應(yīng)該說James Black的這句話是對目前制藥研發(fā)領(lǐng)域的生動描述。

       老藥新用有很多介入契機，有的開發(fā)新的適應(yīng)癥，有的開發(fā)新的組合或者制劑形式，有的對藥物結(jié)構(gòu)形式進行修飾。在2019年大熱的氘代茅臺的故事，也在制藥領(lǐng)域有所體現(xiàn)。

       本文匯總數(shù)據(jù)和信息，為各位制藥同仁介紹中國氘代藥物目前發(fā)展局面和形勢。

       第一部分：氘代藥物的原理和歷史經(jīng)驗

       根據(jù)化學(xué)基本知識，氘原子只比氫原子多了一個中子，這個增加的中子對化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)并沒有大的影響。但是氫在替換為氘之后，其化學(xué)鍵的反應(yīng)性會出現(xiàn)變化，因為C-D鍵相比C-H鍵更難斷裂。對于這種性質(zhì)的變化，化學(xué)家或者說藥物合稱人員很關(guān)注，在一直摸索和研究。這種變化是否可以導(dǎo)致藥物代謝過程發(fā)生變化，從而減慢藥物的代謝速度，延長藥物的半衰期或抑制**代謝產(chǎn)物的生成？這是藥物科學(xué)家持續(xù)關(guān)注的內(nèi)容。

       在19世紀(jì)后半葉，美國默沙東曾經(jīng)對抗生素fludalanine進行氘代試驗。應(yīng)該說，人類歷史上第一個深入臨床研究階段的氘代藥物就是Fludalanine。但是很遺憾的是，這個項目卻在臨床二期失敗，失敗的原因是：由于在二期臨床研究中發(fā)現(xiàn)支氣管炎患者的血液中依然能夠檢測到這些**代謝產(chǎn)物，默沙東被迫停止了該項目的研發(fā)。

       雖然如此，但是制藥公司一直沒有放棄類似項目的探索和研究。甚至，有一些藥物研發(fā)公司集中精力開發(fā)氘代藥物，例如Concert制藥公司。守得云開見月明，在2017年，美國FDA批準(zhǔn)了歷史上第一款氘代藥物上市---Teva的Austedo。

       Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的詳細作用機制目前還需要繼續(xù)探索，但一般認(rèn)為該藥能夠抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2 (VMAT2) ，通過降低突觸囊泡對于多巴胺，去甲腎上腺素，血清素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和存儲能力，從而治療亨廷頓氏舞蹈病相關(guān)的不自主運動。需要說明的是，江蘇威凱爾公司也生產(chǎn)丁苯那嗪，這是一種孤兒藥。

       丁苯那嗪一直是亨廷頓氏舞蹈病的主流治療藥物。但該藥物的半衰期卻很短，患者需要每日兩到三次服用該藥物。而且隨著血藥濃度的下降患者會出現(xiàn)戒斷癥狀。在這種局面下，藥物專家需要修飾丁苯那嗪來延長代謝過程。最后，TEVA公司成功實施氘代修飾，完成了Austedo的申報和批準(zhǔn)工作。

       因為Austedo項目的成功，讓很多專注于氘代藥物的研發(fā)公司信心滿滿。例如，2017年3月，Concert將其公司的CTP-656以1.6億美元現(xiàn)金以及九千萬美元里程金的價格賣給了Vertex。

       除了上面提到這些項目，還有很多類似研發(fā)項目在各個階段開展。下面是藥智網(wǎng)總結(jié)的一些開發(fā)階段的氘代藥物：

       說明：+代表已經(jīng)停止；++代表沒有研發(fā)；*代表沒有繼續(xù)。

       第二部分：吉貝爾開發(fā)的氘代藥物介紹

       2.1-江蘇吉貝爾公司的發(fā)展簡史和上市進程

       根據(jù)吉貝爾官網(wǎng)介紹，公司專業(yè)從事化學(xué)藥品制劑、中成藥制劑、原料藥的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售。公司有在冊產(chǎn)品115款，具備片劑、硬膠囊劑、滴眼劑、凝膠劑、乳膏劑等多個劑型產(chǎn)品和原料藥的研發(fā)、生產(chǎn)能力以及中藥前處理及提取能力。通過多年準(zhǔn)備，吉貝爾上市進程在2020年春天加速。2020年2月20日，科創(chuàng)板股票上市委員會發(fā)布，江蘇吉貝爾藥業(yè)科創(chuàng)板發(fā)行上市獲得通過。擬首發(fā)融資6.9億元，不超過 4,673.54 萬股。

       根據(jù)吉貝爾招股書介紹，公司研發(fā)管線也有很多項目值得關(guān)注。公司在研的創(chuàng)新藥物包括抗抑郁藥沃替西汀衍生物 （JJH201501）、抗腫瘤藥多西他賽衍生物（JJH201601）、抗胃酸藥沃諾拉贊衍生物（JJH201701）、治療膽囊炎膽結(jié)石藥物?；切苋パ跄懰嵫苌铮↗JH201801）、 治療干眼癥藥物 Lifitegrast 衍生物、降糖藥桑酮堿膠囊、減肥藥鹽酸氯卡色林衍生物等。

       2.2-吉貝爾公司的氘代藥物研發(fā)情況

       吉貝爾公司在研發(fā)領(lǐng)域的一個特色就是氘代藥物研發(fā)技術(shù)成熟，目前在氘代研發(fā)技術(shù)平臺開發(fā)出了 JJH201501、JJH201701、JJH201801 等多個氘代化合物，其中 JJH201501 已獲得臨床批件，現(xiàn)已完成Ⅰ期臨床，正在開展Ⅱ期臨床試驗。

       公司和上海交通大學(xué)顏德岳院士及其團隊對多西他賽進行結(jié)構(gòu)改造，通過分子設(shè)計和藥效試驗篩選，篩選出化合物 JJH201601，利用脂質(zhì)體技術(shù)將其開發(fā)為脂質(zhì)體制劑。目前的試驗結(jié)果顯示，JJH201601 與進口多西他賽相比，裸鼠模型藥效顯著提高，且毒副作用明顯降低，能夠消除腫瘤，停藥后與對照組比較未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，該結(jié)果已在胰 腺 癌 Panc-1、肺癌 A549 和肝癌 HepG2 模型得以驗證。公司已經(jīng)申請了 JJH201601 化合物及其應(yīng)用的相關(guān)專利。

       通過檢索丁香園insight數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)江蘇吉貝爾目前還處于上市前申報階段的注冊申請有3項，參見下表：

       另外，通過檢索丁香園insight數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)江蘇吉貝爾公司目前處于臨床階段的兩個項目情況如下表：

       通過上面數(shù)據(jù)和信息，可見正如吉貝爾招股書所說，江蘇吉貝爾公司的研發(fā)實力和優(yōu)勢主要體現(xiàn)在氘代藥物領(lǐng)域，治療領(lǐng)域則是**治療領(lǐng)域。

       第三部分：中國氘代藥物的綜合情況

       除了江蘇吉貝爾之外，中國市場上面氘代藥物研發(fā)進展如何呢？筆者通過檢索NMPA官網(wǎng)、CDE數(shù)據(jù)庫和丁香園insight數(shù)據(jù)庫（關(guān)鍵詞是氘代），匯總信息如下（數(shù)據(jù)截止到2020年2月22日）：

       分析：可以看出，目前teva公司正在將已經(jīng)在美國上市的氘代丁苯那嗪向中國申報。另外，成都海創(chuàng)藥業(yè)也在開展相關(guān)研發(fā)項目。海創(chuàng)藥業(yè)首個化合物HC-1119是一種新的雄激素受體（AR）拮抗劑，是恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，目前正在開展針對mCRPC患者的全球多中心III期臨床試驗，該產(chǎn)品已獲得中國、美國、日本、歐洲等國家和地區(qū)的近20項專利授權(quán)。

       檢索丁香園數(shù)據(jù)庫，目前處于臨床階段的氘代藥物情況如下：

       分析：通過上面表格可以看出，成都海創(chuàng)藥業(yè)的多個項目都在臨床階段。再加上江蘇吉貝爾公司的項目，目前應(yīng)該有7項臨床試驗在開展。

       結(jié)語

       通過上面的信息和數(shù)據(jù)，可以看出，隨著美國FDA批準(zhǔn)第一個氘代藥物-氘代丁苯那嗪，國內(nèi)對于此類藥物的研發(fā)熱情在持續(xù)提高。盡管目前，從申報項目數(shù)量和臨床試驗開展數(shù)量看，氘代藥物研發(fā)還是小眾。但是隨著官方審評政策越來越清晰，研發(fā)技術(shù)越來越成熟，會有更多氘代藥物被研發(fā)和推進。

       參考文獻

       1- 江蘇吉貝爾公司官網(wǎng)

       2- NMPA官網(wǎng)信息

       3- CDE官網(wǎng)信息

       4- 丁香園insight數(shù)據(jù)庫

       5- 成都海創(chuàng)公司官網(wǎng)

       6- FDA官網(wǎng)

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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