2020年2月28日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》，再次針對(duì)這份行業(yè)界矚目的關(guān)鍵指南來征集意見。應(yīng)該說，這次征集意見距離上次2016年的第一次草案，時(shí)間間隔有三年多時(shí)間了。本次發(fā)布的草案和2016年發(fā)布的第一稿征集意見稿相比，不管是文本內(nèi)容和組織架構(gòu)，都變化很大。由于疫情原因，雖然很多制藥人都非常關(guān)注這份指南草案，但是這份指南是否最后就可以定稿，還存在較多待討論之處。

       筆者不揣冒昧，根據(jù)自己對(duì)制藥行業(yè)數(shù)據(jù)完整性的理解和近幾年迎接歐美藥政官方檢查的工作經(jīng)驗(yàn)，和各位制藥同仁聊一聊涉及本次指南相關(guān)的題外話。

       話題1-中國(guó)DI指南是否適用于研發(fā)單位？

       理解：應(yīng)該說，從2016年草案和本次指南草案文本看，指南是適用于研發(fā)單位的，也自然適用于藥品研發(fā)工作。參見：

       第二條【適用范圍】 藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和使用活動(dòng)中產(chǎn)生的依法需要向藥品監(jiān)督管理部門提供的記錄與數(shù)據(jù)，適用本規(guī)范。

       從上面的2020年草案第二條可以看出，這份技術(shù)指南適用于藥品研發(fā)工作。應(yīng)該說，藥品相關(guān)研發(fā)單位應(yīng)該組織員工好好學(xué)習(xí)這份指南，并啟動(dòng)內(nèi)部規(guī)程修訂工作以應(yīng)對(duì)變化。

       但是如果對(duì)這個(gè)基本問題理解錯(cuò)誤，就會(huì)出現(xiàn)啼笑皆非的事情。例如，2019年國(guó)慶期間，F(xiàn)DA因?yàn)樯虾ａt(yī)工院拒絕接受檢查給與警告：FDA原計(jì)劃于2018年11月29日至12月4日，對(duì)位于上海浦東區(qū)哥白尼路285號(hào)的上海醫(yī)藥工業(yè)研究院進(jìn)行例行的檢查和藥品批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查。但是上海醫(yī)藥工業(yè)研究院卻在2018年12月4日以書面形式回復(fù)FDA中國(guó)辦公室拒絕這一已預(yù)先宣布的檢查。事后，上海醫(yī)工院發(fā)布聲明解釋說：表示此事事出有因，聲明顯示，F(xiàn)DA之所以要求對(duì)上海醫(yī)工院進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，是因?yàn)閲?guó)內(nèi)有關(guān)企業(yè)將上海醫(yī)工院出具的測(cè)試圖譜納入其產(chǎn)品的放行報(bào)告，但上海醫(yī)工院對(duì)此并不知情，且未與上述企業(yè)簽署相關(guān)協(xié)議，因此不適合接受檢查。

       關(guān)于上海醫(yī)工院事件的背后詳情，由于當(dāng)事人的聲明很少，外人難以得知。但是毫無(wú)疑問，凡是用于支持藥品上市申請(qǐng)涉及的研究數(shù)據(jù)都應(yīng)該符合DI要求，并可以被官方檢查。

       話題2-本指南和中國(guó)電子簽名法的關(guān)系？

       理解：在2020年草案的第23條規(guī)定：（三）應(yīng)當(dāng)采用生物特征或非生物特征等方式，確保登錄用戶的唯一性與可追溯性，當(dāng)采用電子簽名時(shí)，應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)電子簽名法》規(guī)定，至少明確記錄簽署人、簽署日期、簽署時(shí)間與簽署含義。從上面文本規(guī)定內(nèi)容看，如果在制藥企業(yè)的各類管理系統(tǒng)中采用電子簽名操作，需要符合《中華人民共和國(guó)電子簽名法》。

       據(jù)核實(shí)，《中華人民共和國(guó)電子簽名法》在2005年發(fā)布，在2019年進(jìn)行了修正。雖然這份指南提到要符合《中華人民共和國(guó)電子簽名法》，但是筆者不得不遺憾的告訴各位制藥同仁，《中華人民共和國(guó)電子簽名法》主要起草目的是規(guī)范人際交往的民事行為的法律，規(guī)定比較原則，對(duì)于涉及制藥行業(yè)的具體技術(shù)操作，沒有很多細(xì)節(jié)內(nèi)容。

       話題3-中國(guó)制藥企業(yè)如果要通過FDA認(rèn)證，是否電子簽名和電子記錄行為符合《中華人民共和國(guó)電子簽名法》就足夠了？

       理解：應(yīng)該說，上面的理解是不合適的。美國(guó)FDA為了規(guī)范和指導(dǎo)制藥企業(yè)實(shí)施電子記錄和電子簽名，發(fā)布了如下法規(guī)：

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures

       ※21Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and Application

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Glossary of Terms

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Time Stamps

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Validation

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Electronic Copies of Electronic Records

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---question and answer

       對(duì)于上面這些FDA發(fā)布的法規(guī)和指南，凡是有志于向美國(guó)市場(chǎng)進(jìn)軍的中國(guó)制藥企業(yè)，都應(yīng)該積極學(xué)習(xí)和努力研究。

       話題4-制藥企業(yè)QC是否必須為分析儀器配置網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)管理軟件？

       理解：2020年中國(guó)DI指南草案的第21條規(guī)定：（三）穩(wěn)定、安全的網(wǎng)絡(luò)環(huán)境和可靠的信息安全平臺(tái)；（四）實(shí)現(xiàn)相關(guān)部門之間、崗位之間信息傳輸和數(shù)據(jù)共享的局域網(wǎng)絡(luò)環(huán)境。從上面這段文字來看，如果是嚴(yán)厲或者理解教條的檢查人員，很容易得出結(jié)論：在本指南定稿之日期，QC分析儀器應(yīng)該配置網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)管理軟件。

       就我的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)而言，上面這樣的描述不宜過度理解，并應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況來允許企業(yè)決策。在目前現(xiàn)實(shí)情況下，分析儀器行業(yè)可以為QC分析數(shù)據(jù)配置網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)管理軟件的儀器，主要集中在色譜和光譜分析儀器領(lǐng)域，而不能覆蓋所有分析儀器領(lǐng)域。部分積極準(zhǔn)備歐美認(rèn)證的企業(yè)，通過內(nèi)部努力和外部供應(yīng)商支持，對(duì)于其他類型儀器采用局域網(wǎng)的方式來管理，也是不錯(cuò)的選擇。即使這樣，如果制藥企業(yè)采用單機(jī)版分析軟件，并采用足夠安全的措施來管控?cái)?shù)據(jù)，也是可以接受的；例如員工培訓(xùn)、賬戶登錄管理、本地?cái)?shù)據(jù)安全防護(hù)管理、數(shù)據(jù)遷移管理等。據(jù)筆者實(shí)際了解，某省某企業(yè)就完全采用單機(jī)版色譜分析軟件，但是已經(jīng)多次順利通過FDA檢查。

       話題5-是否操作記錄必須由實(shí)施操作者本人填寫？

       理解：2020年中國(guó)DI指南的第十六條【記錄記載原則】規(guī)定：記錄記載應(yīng)當(dāng)明確記載職責(zé)，不得由他人代替，并采用可長(zhǎng)期保存、不易去除的工具或方法。記載人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)。

       本人根據(jù)對(duì)法規(guī)理解、實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)實(shí)案例看，這條是錯(cuò)誤的，或者是不合適的。

       為什么這樣說呢？在各個(gè)藥政機(jī)構(gòu)發(fā)布的DI指南，都提到了ALCOA原則。這個(gè)重要原則第一條就是A原則，即"attributable"可追溯性；根據(jù)近期發(fā)布的WHO DI指南，ALCOA指的是：A commonly used acronym for "attributable, legible, contemporaneous, original and accurate". 翻譯為漢語(yǔ)就是：常用術(shù)語(yǔ)，代表"可追溯性、清晰、同步、原始和準(zhǔn)確"。那么，根據(jù)這個(gè)原則，任何記錄和數(shù)據(jù)都應(yīng)該可以追溯到產(chǎn)生這份記錄、這份數(shù)據(jù)的具體操作人員。如果某些記錄不由執(zhí)行人/操作人來填寫，那么表面上看是違反了ALCOA原則中的A。

       現(xiàn)實(shí)情況是這樣的嗎？

       2018年3月，MHRA（Medicines &Healthcare products Regulatory Agency）發(fā)布了《'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions》第一修訂版。其中5.2部分提到這些特殊情況：

       5.2 The use of scribes to record activity onbehalf of another operator can be considered where justified, for example:

       5.2 由第二人代表操作員進(jìn)行記錄，可在某些情況下采用，并經(jīng)過論證：

       The act of contemporaneous recording compromises the product or activity e.g. documenting line interventions by sterile operators.

       實(shí)時(shí)記錄的行為不利于產(chǎn)品或操作，如無(wú)菌操作員記錄對(duì)生產(chǎn)線的干預(yù)的操作。

       Necropsy (GLP)

       解剖（GLP）

       To accommodate cultural or literacy/languagelimitations, for instance where an activity is performed by an operator but witnessed and recorded by a second person.

       限于文化上的或文字/語(yǔ)言能力的限制，比如由一個(gè)操作員實(shí)施的活動(dòng)，由第二人目視觀察并記錄。

       因此，可以判斷，在制藥企業(yè)實(shí)施某些特殊生產(chǎn)或者操作活動(dòng)時(shí)，由于操作者所執(zhí)行的活動(dòng)特殊性，或者所處環(huán)境特殊性，操作者可以不填寫記錄，而有旁觀的第二人近距離觀察后填寫，是完全合規(guī)、合適的。

       我們可以看到，在2016年9月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)文對(duì)《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》開始征求意見。2018年1月5日，國(guó)家藥監(jiān)總局發(fā)文《總局關(guān)于公開征求《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）意見的通知》，再次征集意見。其中，第十五條對(duì)這些特殊情況進(jìn)行了概述性規(guī)定：第十五條 【特殊情況】在特殊情況下（如無(wú)菌操作），可由另一記錄人員代替操作人員進(jìn)行記錄。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)規(guī)程明確代替記錄的適用范圍和操作方式，確保記錄與操作同時(shí)進(jìn)行，操作人員及記錄人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)對(duì)記錄進(jìn)行確認(rèn)簽字。

       由此可見，任何制藥公司和個(gè)人，必須全面、深入閱讀法規(guī)和指南，深刻理解技術(shù)文件要求，來梳理和規(guī)范自己的數(shù)據(jù)行為，并固化在公司內(nèi)部的SOP。

       現(xiàn)實(shí)案例就是，本人參觀過印度海得拉巴的某著名制藥企業(yè)，親眼所見，這個(gè)多次順利通過FDA和歐盟檢查的企業(yè)，車間潔凈區(qū)內(nèi)部部分生產(chǎn)操作不是操作人員記錄，而是由潔凈區(qū)外部的QA監(jiān)督人員代替記錄的。

       結(jié)語(yǔ)

       寫完上面這些個(gè)人的思考，掩卷而思，確實(shí)有很多感受。筆者認(rèn)為，國(guó)家藥監(jiān)局在2016年發(fā)布和2018年繼續(xù)征集意見的第一稿DI指南更完善與合理，需要在那稿基礎(chǔ)上繼續(xù)完善。同樣，DI問題是國(guó)際藥政檢查中關(guān)注多年的問題，到目前也是中國(guó)制藥行業(yè)需要徹底解決的頑疾。希望上述文字可以對(duì)各位有幫助。

       參考文獻(xiàn)

       1-2016年中國(guó)《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》草案

       2-2020年中國(guó)《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》

       3-FDA 電子簽名和電子記錄法規(guī)和指南

       4-MHRA DI指南

       5-FDA DI問答

       6-WHO指南

       7-PIC/S指南

       8-印度DI指南

       9-中國(guó)臺(tái)灣DI指南

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