GMP附錄家族

執(zhí)行日期

頒布日期

無菌藥品

2011年3月1日

2011年2月24日

原料藥

2011年3月1日

2011年2月24日

生物制品

2011年3月1日

2011年2月24日

血液制品

2011年3月1日

2011年2月24日

中藥制劑

2011年3月1日

2011年2月24日

**藥品

2012年12月6日

2012年12月6日

中藥飲片

2014年7月1日

2014年6月27日

醫(yī)用氧

2014年7月1日

2014年6月27日

取樣

2014年7月1日

2014年6月27日

計算機化系統(tǒng)

2015年12月1日

2015年5月26日

確認與驗證

2015年12月1日

2015年5月26日

生化藥品

2017年9月1日

2017年3月13日

細胞治療產品

征求意見截止日期2019年12月31日

關鍵點

內容解讀

細胞治療產品定義

本附錄所述的細胞治療產品是指人源的活細胞產品，包括由細胞系，以及來源于自體或異體的免疫細胞、干細胞和組織細胞等生產的產品。

不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的造血干細胞移植，生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

適用范圍

適用于細胞治療產品從供體材料的運輸、接收、產品生產和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過程。

對于供體材料的采集和產品的使用，企業(yè)應當建立供體材料的采集和產品的使用要求并提供培訓。

關鍵點

內容解讀

生產人員

生產負責人應當具有相應的專業(yè)知識（如微生物學、細胞生物學、免疫學、生物化學等），至少具有三年從事生物制品或細胞治療產品生產或質量管理的實踐經驗。

質量人員

質量負責人和質量受權人應當具有相應的專業(yè)知識（如微生物學、細胞生物學、免疫學、生物化學等），至少具有五年生物制品或細胞治療產品生產、質量管理的實踐經驗，從事過生物制品或細胞治療產品質量保證、質量控制等相關工作。

人員安全防護培訓

從事細胞治療產品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括清潔、維修人員）應當經過生物安全防護的培訓，尤其是經過預防經供體材料傳播疾病方面的知識培訓，以防止傳染性疾病的病原體在物料、產品和人員之間傳播以及對環(huán)境潛在的影響。

人員活動限制

生產期間，未采用規(guī)定的去污染措施，從事質粒和病毒載體制備和細胞治療產品生產的人員不得穿越不同的生產區(qū)域。

關鍵點

內容解讀

廠房分區(qū)設計

細胞治療產品、病毒載體和質粒的生產應當分別在各自獨立的生產區(qū)域進行，并配備獨立的空調凈化系統(tǒng)。

陽性供體材料生產廠房要求

含有傳染性疾病病原體的供體材料，其生產操作應當在獨立的專用生產區(qū)域進行，并采用獨立的空調凈化系統(tǒng)，保持相對負壓。

密閉系統(tǒng)

宜采用密閉設備、管路進行細胞治療產品的生產操作；密閉設備、管路安置環(huán)境的潔凈度級別可適當降低。

隔離器

同一生產區(qū)域有多條相同的生產線，且采用隔離器的，每個隔離器應當單獨直接排風。

隔離貯存

含有傳染性疾病病原體的供體材料和細胞治療產品應有單獨的隔離區(qū)域予以貯存，與其它倉儲區(qū)分開，且采用獨立的儲存設備，相應的隔離區(qū)和儲存設備都應當有明顯標識。

生產操作環(huán)境的潔凈度級別

關鍵點

內容解讀

原料控制

細胞治療產品生產用生物材料，如工程菌、細胞株、病毒載體、動物來源的試劑和血清等，應當保證其來源合法、安全并符合質量標準，防止引入或傳播病原體。

供體材料接收風險評估及控制

應當根據微生物的生物安全等級和傳染性疾病的等級進行風險評估，建立供體材料接收的質量標準并定期回顧其適用性，采取相應的控制措施。

異體供體材料不得含有經細胞、組織或體液傳播疾病的病原體。

材料接收

企業(yè)對每批接收的供體材料，至少應當檢查以下各項內容：

(一)     來源于合法的醫(yī)療機構且經企業(yè)評估批準；

(二)     運輸過程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度和時限符合規(guī)定要求；

(三)     包裝完整無破損；

(四)     包裝標簽內容完整，至少含有能夠追溯到供體的個體識別碼、采集日期和時間、采集量及實施采集的醫(yī)療機構名稱等信息；如采用計算機化系統(tǒng)的，包裝標簽應當能追溯到上述信息；

(五)     供體材料采集記錄；

(六)     供體的臨床檢驗報告，至少應當有檢測傳染性疾病病原體的結果。

陽性供體材料

經檢測含有傳染性疾病病原體的自體供體材料，企業(yè)應當隔離存放，每個包裝都有明顯標識。經檢測含有傳染性疾病病原體的異體供體材料，企業(yè)不得接收。

質量評價

投產使用前，應當對每批供體材料進行質量評價，內容至少應當包括：

(一)     確認供體材料來自于指定的醫(yī)療機構及供體，并按照第十七條第(四)款內容核對相關信息；

(二)     運輸過程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度符合規(guī)定要求；

(三)     供體材料從醫(yī)療機構采集結束至企業(yè)放行前的時 長符合規(guī)定的時限要求；

(四)     供體材料包裝完整，無破損。如有破損則不得放行，并按不合格物料處理；

(五)     運輸、儲存過程中出現的偏差，應當按規(guī)程進行調查和處理。

供體材料放行

不合格的異體供體材料，企業(yè)不得放行用于生產。

如遇危及患者生命的緊急情況，企業(yè)應當聯(lián)系醫(yī)療機構，經醫(yī)療機構評估和患者知情同意，并獲得醫(yī)療機構書面同意，同時經評估無安全性風險時，可按規(guī)程對自體供體材料進行風險放行。

陽性供體材料隔離

含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品在貯存、發(fā)放或發(fā)運過程中不得接觸不含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品。

運輸確認

供體材料和成品的運輸應當經過確認。

關鍵點

內容解讀

批的劃分

單一供體、單次采集的供體材料在同一生產周期內生產的細胞治療產品為一批。

培養(yǎng)基模擬試驗

病毒載體和細胞治療產品無菌生產操作的培養(yǎng)基模擬試驗應當符合以下要求：

(一)     采用非密閉系統(tǒng)進行無菌生產操作的，培養(yǎng)基模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序；

(二)     采用密閉系統(tǒng)進行無菌生產操作的，培養(yǎng)基模擬試驗應當側重于與密閉系統(tǒng)連接有關的步驟；未模擬的操作應當有風險評估和合理的說明；

(三)     需要很長時間完成的無菌生產操作，應當結合風險說明縮短模擬某些操作（如離心、培養(yǎng)）時長的合理性；

(四)     某些對微生物生長有抑制作用可能影響培養(yǎng)基模擬試驗結果的無菌生產操作（如凍存），經風險評估后可不包含在培養(yǎng)基模擬試驗中；

(五)     同一生產區(qū)域有多條相同生產線的，每條生產線在成功通過培養(yǎng)基模擬試驗的首次驗證后，可采用括號法或矩陣法或聯(lián)用方法每班次半年再進行一次培養(yǎng)基模擬試驗。

使用相同設備和工藝步驟生產的不同產品，可采用括號法進行培養(yǎng)基模擬試驗，模擬某些生產操作的極端條件；如采用矩陣法進行培養(yǎng)基模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；采用聯(lián)用方法的，應當說明理由及合理性，模擬應當包括所有的無菌生產操作及最差其條件、所有生產用的設備類型。

工藝驗證

采用自體供體材料生產的細胞治療產品，其工藝驗證應當至少符合以下要求：

(一)     所用的供體材料可來源于健康志愿者；

(二)     所用的供體材料來源于患者的，可采用同步驗證的方式；

(三)     實際同時生產的最大產能。

病毒載體和質粒工藝驗證

病毒載體和質粒的生產應當進行工藝驗證，至少包含三個連續(xù)的完整工藝生產批次。

生產中污染和交叉污染的防控

細胞治療產品生產過程中應當采取措施盡可能防止污染和交叉污染，如：

(一)     采用含有傳染性疾病病原體的自體供體材料進行生產的，其生產、轉運過程中不得接觸其它不含有傳染性疾病病原體的供體材料或產品；

(二)     未采用密閉設備、管路生產的，不得在同一區(qū)域內同時進行多個產品或多個批次的生產操作，但產品已密封的培養(yǎng)操作除外；

(三)     采用密閉設備、管路在多條生產線上同時生產同一品種的多個批次時，應當采取有效措施規(guī)范人員、物料和廢棄物的流向；

(四)     密閉設備、管路發(fā)生意外的開啟或泄漏，應當基于風險評估制定并采取有效的應急措施；

(五)     在密閉條件下進行細胞培養(yǎng)的，同一培養(yǎng)箱內可同時培養(yǎng)和保存不同品種、不同批次的產品，但應當采取有效措施避免混淆；在非密閉條件下進行細胞培養(yǎng)的，同一培養(yǎng)箱只可培養(yǎng)和保存同一批次的產品。

微生物污染的處理

應當制定監(jiān)測各生產工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評估微生物污染對產品質量的影響，確定消除污染并可恢復正常生產的條件。處理被污染的產品或物料時，應當對生產過程中檢出的外源微生物進行鑒別，必要時評估其對產品質量的影響。應當保存生產中所有微生物污染和處理的記錄。

生產中混淆和差錯的防控

細胞治療產品生產過程中應當采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

(一)     生產過程中的供體材料和產品都應當有正確的標識，低溫保存的產品也應當有標識；

(二)     供體材料和產品的標識信息中應當有可識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）；

(三)     生產前應當仔細核對供體材料和產品的標識信息，尤其是用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼），核對應有記錄；

(四)     生產過程中需對產品標識的，應當確認所標識信息的正確性，并與供體材料上用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認應有記錄。

及時目檢

細胞治療產品生產用包裝容器及其連接容器（如有）應當在使用前和灌裝后立即進行目檢，以確定是否有損壞或污染跡象。

一次性耗材

直接接觸細胞治療產品的無菌耗材應當盡可能使用一次性材料。

中間品轉運

生產過程中的中間產品和物料的轉運有特殊要求的，如溫度，應當對轉運條件有明確的規(guī)定，并有相應的轉運記錄。

關鍵點

內容解讀

留樣

無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產品留樣，留樣包裝、留樣保存條件及留樣期限應當滿足留樣的目的和要求。

因滿足臨床必需而無法留樣的，應當在批記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現成品標簽的完整信息。

產品放行前質量評價

細胞治療產品放行前的質量評價應當確認每批產品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

有條件放行產品

發(fā)生危及患者生命的緊急情況而必須提供檢驗結果未達到放行質量標準的產品時，企業(yè)應當聯(lián)系醫(yī)療機構，獲得醫(yī)療機構書面同意和患者的知情同意書，并經企業(yè)專人醫(yī)學評價，認為患者用藥的受益大于風險，且產品的安全性指標符合放行質量標準的，可有條件放行該批產品。

有條件放行批次產品的醫(yī)療機構書面同意、患者的知情同意書和企業(yè)醫(yī)學評價，以及放行后可能增加的額外檢驗記錄和報告，均應當納入該批記錄中。

企業(yè)應當將有條件放行批次產品的質量情況、醫(yī)療機構的評估情況和患者用藥后的情況，按年度書面報告給省級藥品監(jiān)督管理部門。

記錄保存

細胞治療產品的批記錄應當至少保存至產品有效期后五年。

采用異體供體材料生產的細胞治療產品，其批記錄應當長期保存。

不合格品和過期留樣產品的處理

應當建立安全、有效處理不合格供體材料、中間產品、成品、過期留樣樣品的操作規(guī)程，處理應當有記錄。

質量缺陷的處理

企業(yè)獲知細胞治療產品在運輸和使用過程中發(fā)現有質量缺陷，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產品溫度在運輸過程中超標，應當立即啟動應急處理并展開調查，相關應急處理和調查應當有記錄和報告。必要時還應當啟動產品召回。

有質量缺陷但不涉及安全性指標的產品，如仍需臨床使用，應參照第三十七條執(zhí)行。

關鍵點

內容解讀

產品追溯系統(tǒng)

企業(yè)應當建立產品標識和追溯系統(tǒng)，確保產品在供體材料接收、運輸、生產和使用全過程中，來源于不同供體的產品不會發(fā)生混淆、差錯，且可以追溯。

該系統(tǒng)宜采用經驗證的計算機化系統(tǒng)，應當可以實現對產品的雙向追溯，包括從供體材料接收、運輸、生產、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過程。

唯一供體編號

企業(yè)應當對每一個供體編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標識供體材料和產品。

書面操作規(guī)程

企業(yè)應當建立書面操作規(guī)程，規(guī)定供體材料和產品在接收、運輸、生產、檢驗、放行、發(fā)放過程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確?？勺R別供體且具有唯一性的編號（或代碼）不會發(fā)生標識錯誤或遺漏，且具有可追溯性。

信息交流

企業(yè)應當與醫(yī)療機構建立信息交流機制，及時交流供體材料采集、產品使用及與產品質量相關的關鍵信息等，必要時采取相應的措施。