歐盟和美國作為世界主流醫(yī)藥市場，對于全球制藥行業(yè)而言，他們的法規(guī)變化和趨勢演變一直是行業(yè)關(guān)注重點。近期，歐美完成GMP認(rèn)證相互承認(rèn)的最后工作，互認(rèn)進(jìn)入一個新的歷史階段。隨著美國 FDA根據(jù) 2017 年 3 月與歐盟達(dá)成的互認(rèn)協(xié)議（MRA），完成了對所有 28 個歐盟成員國藥品檢查機構(gòu)的能力評估。下一步，美國 FDA 和歐盟當(dāng)局可能很快就會開始考慮如何以及是否共享與印度和中國相關(guān)的場地檢查信息。這些最新動向都需要中國制藥企業(yè)給與高度關(guān)注。
近期，為了回應(yīng)行業(yè)關(guān)注，EMA發(fā)布了關(guān)于歐美互認(rèn)的最新問答文件《Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement between the European Union and the United States as of 11 July 2019》。筆者對此文件進(jìn)行了翻譯和解析，希望可以為中國制藥行業(yè)人員提供幫助。
問1：自2017年11月1日起，有哪些措施？
答：互認(rèn)協(xié)議中與檢查互認(rèn)有關(guān)的條款自2017年11月1日開始實施。此里程碑是在2017年6月由EU確認(rèn)美國FDA有能力、有人力和程序以等同于EU的水平執(zhí)行GMP檢查之后確定的。2017年11月1日，F(xiàn)DA已確認(rèn)了8個成員國的檢查能力（奧地利、克羅地亞、法國、意大利、馬耳他、西班牙、瑞典和英國）。FDA確認(rèn)了其它成員國的能力：
2018年3月1日：捷克、希臘、匈牙利和羅馬尼亞。
2018年6月1日：愛爾蘭和立陶宛;
2018年9月14日：葡萄牙;
2018年11月16日：比利時、丹麥、芬蘭和拉脫維亞;
2018年11月28日：愛沙尼亞;
2019年2月7日：波蘭和斯洛文尼亞;
2019年4月29日：保加利亞和塞浦路斯;
2019年6月10日：盧森堡和荷蘭;
2019年6月26日：德國;
2019年7月11日：斯洛伐克。
問2：此互認(rèn)協(xié)議是否意味著自2017年11月1日起，EU和美國的監(jiān)管人員會停止對另一方領(lǐng)土實施GMP檢查？
答2：自2017年11月1日起，EU成員國將不會重復(fù)FDA已執(zhí)行過的檢查。同時，預(yù)計FDA也不會重復(fù)進(jìn)行經(jīng)認(rèn)可的藥監(jiān)當(dāng)局已執(zhí)行過的檢查。
在例外情況下，EU和FDA都保留權(quán)力在任何時間對另一方領(lǐng)土執(zhí)行檢查。
問3：此互認(rèn)協(xié)議意味著自2017年11月1日起，EU和美國藥監(jiān)人員可以依賴于對方的GMP檢查，這種依賴除了本土的檢查，是否還包括EU和美國以外的地區(qū)？
答3：剛開始，EU和FDA將關(guān)注于在其對應(yīng)的領(lǐng)土內(nèi)所實行的檢查。但是，EU和FDA也可以選擇依賴于經(jīng)過認(rèn)可的藥監(jiān)當(dāng)局對位于其對應(yīng)領(lǐng)土以外的生產(chǎn)場所簽發(fā)的檢查報告。參見MRA的GMP部分附錄第3（1）條。請注意，MRA中關(guān)于接受在美國或歐盟以外進(jìn)行的檢查結(jié)果的規(guī)定尚未實施，進(jìn)一步的指南將在適當(dāng)時候公布。
問4：此協(xié)議與1998年簽定的互認(rèn)協(xié)議有何區(qū)別？
答4：EU和美國于1998年簽署了歐洲共同體與美國的互認(rèn)協(xié)議。協(xié)議包括一份藥業(yè)附錄，為雙方GMP檢查提供了可信性。但是，該協(xié)議從未全面實施過。2017年對部門附錄的修正是基于1998年MRA的。它得益于EU和美國在過去數(shù)年中在GMP檢查方面各種合作嘗試。
問5：哪些產(chǎn)品是包括在互認(rèn)協(xié)議范圍內(nèi)的？
答5：修訂后的部分附錄覆蓋了人藥中很寬的范圍，還包括有生物藥品和獸藥，但人血、血漿、組織和器官以及獸藥免疫藥品除外。本協(xié)議目前的操作范圍僅包括人用醫(yī)藥產(chǎn)品，不包括**和血漿衍生產(chǎn)品。
涵蓋的產(chǎn)品：
已上市各種人用藥物劑型藥物，如片劑、膠囊、軟膏和注射劑，包括：
−醫(yī)用氣體;
-**藥物或**生物制品;
-草藥(植物)產(chǎn)品(如屬藥用產(chǎn)品);
−順勢療法的產(chǎn)品。
上市的生物制品：
-治療性生物技術(shù)衍生的生物制品;
−過敏性產(chǎn)品。
中間體。
活性藥物成份或原料藥。
請同時參閱EMA網(wǎng)站MRA網(wǎng)頁
問6：目前哪些產(chǎn)品是排除在互認(rèn)協(xié)議范圍以外的？
答6：獸藥產(chǎn)品不會立即包括在協(xié)議的運作范圍內(nèi)，但EC和FDA于2019年5月達(dá)成一致最遲將于2019年12月15日會考慮將其包括在其中。人用**和血漿衍生物不會立即包括在協(xié)議的運作范圍內(nèi)，但最遲將于2022年7月15日會考慮將其包括在其中。
問7：組合產(chǎn)品如果在美國是由FDA的CDER和CBER的監(jiān)管，并在歐盟注冊為"醫(yī)療產(chǎn)品"，是否包括在范圍內(nèi)？
答7：適用產(chǎn)品范圍是由第4條和部門附錄3內(nèi)的條款定義的。屬于此范圍的產(chǎn)品則包括在MRA里。
問8：接下來會發(fā)生什么事情？
答8：FDA于2019年7月11日確認(rèn)所有歐盟成員國對人用藥物的檢查能力之后，MRA的實施工作將繼續(xù)進(jìn)行，以便將MRA的操作范圍擴大到獸藥、人用**和人用血漿衍生產(chǎn)品。
問9：從哪里可以找到被認(rèn)可當(dāng)局更新后清單？
答9：EU會發(fā)布被認(rèn)可的藥監(jiān)當(dāng)局清單。此清單將在FDA認(rèn)可一個成員國有能力進(jìn)行人藥/和或獸藥檢查之后定期更新。
問10：現(xiàn)在能停止進(jìn)口檢測嗎？
答10：是的。關(guān)于批量測試的條款正如預(yù)見的那樣，作為MRA的GMP部分的附件第9條的內(nèi)容，已于2019年7月11日生效。第9條豁免的條件是，所有歐盟成員國對MRA附錄2中所列的人用藥物給與認(rèn)可，因此目前僅適用于MRA范圍內(nèi)的人用藥物(見Q5中的產(chǎn)品)。從2019年7月11日,歐盟成員國的質(zhì)量授權(quán)人將免除其執(zhí)行指令2001/83/EC第51條第1款規(guī)定的管控人用藥品的責(zé)任, 只要他們證實該產(chǎn)品是在美國生產(chǎn)的，并在美國進(jìn)行了控制。每批/批號應(yīng)附有由生產(chǎn)商簽發(fā)的檢驗報告(與WHO的藥品質(zhì)量框架認(rèn)證文件保持一致)，證明該產(chǎn)品符合上市許可的要求，并由負(fù)責(zé)放行該批/批次的人員簽署。
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作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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