質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知
配液系統(tǒng)是制藥生產(chǎn)的核心設(shè)備之一，通常應(yīng)用在無(wú)菌制劑藥品的生產(chǎn)中，隨著生物制藥領(lǐng)域用戶對(duì)配液工藝系統(tǒng)的靈活性、縮短藥物上市的時(shí)間、在保證質(zhì)量和安全的前提下降低生產(chǎn)的成本等方面不斷提出新的要求，諸如連續(xù)過(guò)程、在線配液系統(tǒng)與自動(dòng)化系統(tǒng)的新技術(shù)發(fā)展也就應(yīng)運(yùn)而生。
在線配液的概念是利用一套全自動(dòng)系統(tǒng)在管道或混合器中完成緩沖液的配置（圖1）實(shí)現(xiàn)由多個(gè)罐子才能完成的配液功能。在線配液系統(tǒng)也可以和層析系統(tǒng)、膜過(guò)濾系統(tǒng)等核心單元操作進(jìn)行集成。
圖1 在線配液裝置示意圖
在線配液系統(tǒng)不僅能將高濃度的緩沖溶液稀釋到想要的濃度，而且它能通過(guò)濃縮的母液與注射用水和鹽混合，配置出電導(dǎo)和pH值符合要求的緩沖溶液，并且系統(tǒng)能對(duì)配置的緩沖溶液進(jìn)行在線校驗(yàn)，將電導(dǎo)或pH值正確的緩沖溶液直接對(duì)層析柱或過(guò)濾器進(jìn)行上樣。在線配液系統(tǒng)能夠與層析系統(tǒng)和過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行集成使用。系統(tǒng)的大小覆蓋從工藝過(guò)程開(kāi)發(fā)到正式生產(chǎn)規(guī)模，滿足生物工藝的上游和下游的工藝。
自動(dòng)化的在線配液系統(tǒng)主要包含注射用水冷卻、原輔料溶解混合定容、藥液用壓縮空氣/氮?dú)廨斔?、藥液除菌過(guò)濾、配液罐及管道CIP和SIP、過(guò)濾系統(tǒng)SIP、過(guò)濾器在SIP之后與使用完后進(jìn)行在線完整性測(cè)試、pH計(jì)在線檢測(cè)、取樣閥等功能。
在線配液系統(tǒng)采用無(wú)菌設(shè)計(jì)，無(wú)死角，活動(dòng)區(qū)域限度的減少殘留，其觸摸屏PLC控制，一鍵式操作，工藝流程圖直接明了，自動(dòng)配液與傳輸，簡(jiǎn)潔方便，減少人員操作，可根據(jù)預(yù)設(shè)的重量和稱量的重量自動(dòng)控制注射用水的注入，并對(duì)注射用水水溫進(jìn)行控制。
在線配液系統(tǒng)可對(duì)所有的工藝控制數(shù)據(jù)進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)，并配備控制系統(tǒng)等數(shù)據(jù)的傳輸，其自帶的在線CIP系統(tǒng)在線自動(dòng)監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率，在線SIP滅菌系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)溫度，在線自動(dòng)過(guò)濾器完整性測(cè)試系統(tǒng)（完整性測(cè)試儀自動(dòng)導(dǎo)入），在線自動(dòng)補(bǔ)水稱重定容系統(tǒng)（自帶稱重）。同時(shí)，該系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)SIP前自動(dòng)氣密性監(jiān)測(cè)，SIP后自動(dòng)保壓，另外，在線配液系統(tǒng)可按品種調(diào)出產(chǎn)品運(yùn)行參數(shù)，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)自動(dòng)運(yùn)行，產(chǎn)品運(yùn)行報(bào)表可打印。
在線稀釋是指用純化水直接稀釋一定濃度的母液，而在線配液則是基于在線稀釋的功能，利用動(dòng)態(tài)反饋功能實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)緩沖液的重要質(zhì)量參數(shù)，包括pH，流量，電導(dǎo)，緩沖液濃度等等。所以，要實(shí)現(xiàn)在線配液功能，設(shè)備必須至少同時(shí)含有三個(gè)進(jìn)液流路。如果具有四個(gè)進(jìn)液流路，那么就能夠通過(guò)pH或者電導(dǎo)信號(hào)控制其中一個(gè)/兩個(gè)/三個(gè)進(jìn)液流路的流量，從而獲得具有目標(biāo)pH，電導(dǎo)的最終緩沖液，圖2是緩沖液在線稀釋系統(tǒng)示意圖。
圖2 緩沖液在線稀釋系統(tǒng)
在線配液系統(tǒng)利用母液和注射水的在線稀釋實(shí)現(xiàn)大規(guī)模在線緩沖液配置功能，可以單獨(dú)作為配液站使用，也可以和下游層析或者切向流膜過(guò)濾結(jié)合使用。這種方法需要使用全自動(dòng)的控制方式，結(jié)合多種反饋調(diào)控功能。這是個(gè)常用的緩沖液混合設(shè)計(jì)。然而，在線配液系統(tǒng)最獨(dú)特的地方在于不同的控制模式：流速反饋模式，流速/pH反饋模式，pH/電導(dǎo)反饋模式。所有的控制模式都會(huì)使用流速反饋功能，通過(guò)調(diào)節(jié)注射水的流速來(lái)保證配液總流速不變。
使用流速反饋功能的前提是緩沖液的配方。這個(gè)緩沖液的配方也需要用于系統(tǒng)泵大小的設(shè)計(jì)。這樣的配方可以通過(guò)理論計(jì)算或者經(jīng)驗(yàn)決定。當(dāng)然也可以通過(guò)在線配液系統(tǒng)本身來(lái)確定配方，具體的辦法是使用流速/pH反饋模式來(lái)模擬緩沖液平衡的實(shí)際效果，通過(guò)結(jié)果文件中各泵的比例就可以獲得該緩沖液的配方。這種方法當(dāng)然比較適用于已經(jīng)購(gòu)買在線配液系統(tǒng)的情況。然而，在設(shè)備設(shè)計(jì)定義階段，顯然無(wú)法通過(guò)實(shí)際的系統(tǒng)測(cè)試來(lái)決定泵的大小選型。那么，制藥企業(yè)需要提供明確的最終緩沖液信息，然后設(shè)備設(shè)計(jì)人員才能根據(jù)緩沖母液的濃度極限和流量設(shè)計(jì)配方。利用這些配方，就可以使用一些計(jì)算工具來(lái)確定泵的數(shù)量和大小，以及母液的濃度。
隨著一次性儲(chǔ)液系統(tǒng)的引入，它有效避免了清洗驗(yàn)證和批次間的在線蒸汽操作。另一方面，為了避免在稀釋過(guò)程中引入偏差，在線稀釋系統(tǒng)需要精確地準(zhǔn)備固定濃度的母液，從而保證稀釋后的終濃度，pH，電導(dǎo)等關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)符合要求。配液后對(duì)pH和電導(dǎo)進(jìn)行微調(diào)，也是另一種符合PAT的方法。但是這種方法仍然會(huì)影響緩沖液濃度，這是在線配液和在線稀釋的一個(gè)本質(zhì)區(qū)別。
專家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無(wú)菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐。全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓(xùn)專家，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓(xùn)專家，中國(guó)藥典通則0261制藥用水課題組專家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。
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