臭氧滅菌技術(shù)為純化法制備注射用水的應(yīng)用保駕護(hù)航

       質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知

       引言

       2016年3月歐洲藥典委員會(huì)通過了注射用水專論（0169）的修訂，此次修訂允許注射用水通過相當(dāng)于蒸餾的純化技術(shù)進(jìn)行制備，例如反滲透及附加的適當(dāng)技術(shù)，本次修訂將于2017年4月生效。伴隨著美國、日本與歐洲等主流藥典的認(rèn)可，在不久的將來，終端超濾法（膜法水處理）制備注射用水將逐漸被包括在中國在內(nèi)的各國官方接受，終端超濾裝置制備常溫注射用水的應(yīng)用也將會(huì)越來越廣泛。

       注射用水系統(tǒng)的分配單元是整個(gè)儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的核心單元。由于純化法制備的注射用水為常溫水，且分配系統(tǒng)沒有純化功能，需要定期通過消毒/滅菌手段來控制水中微生物負(fù)荷。

       與傳統(tǒng)的濕熱滅菌技術(shù)相比，臭氧殺菌的方法能有效的殺滅水中的微生物，并且有效降解生物膜，經(jīng)紫外燈破除后的臭氧無殘留。臭氧滅菌不僅可以作為純化水常溫儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的主要消毒措施，同時(shí)，也可以作為注射用水常溫或低溫儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的主要滅菌措施。與高溫消毒/滅菌相比，臭氧滅菌具有操作簡單、水溫?zé)o波動(dòng)、無需工業(yè)蒸汽、消毒/滅菌時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。注射用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)上配置了臭氧發(fā)生器和臭氧破除設(shè)備，系統(tǒng)可通過連續(xù)自動(dòng)的控制系統(tǒng)進(jìn)行定期滅菌，連續(xù)的運(yùn)行與驗(yàn)證數(shù)據(jù)表明：設(shè)備具有良好的滅菌效果。

       連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)

       歐洲的醫(yī)藥公司傾向于使用水系統(tǒng)作為臭氧原料，通過電解法將水分解成氧氣和氫氣，再由氧氣轉(zhuǎn)化為臭氧。臭氧產(chǎn)生后溶解在水中，經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)回到儲(chǔ)罐。當(dāng)水中臭氧濃度達(dá)到8ppb時(shí)，微生物停止繁殖，超過50ppb時(shí)，能有效殺死微生物和細(xì)菌。ISPE建議水中臭氧濃度控制在50-200ppb。

       水電解臭氧滅菌系統(tǒng)主要由水電解臭氧發(fā)生器、紫外燈、變頻輸送泵、換熱器、取樣閥、隔膜閥、管道管件等主要循環(huán)部分組成，同時(shí)，使用溫度傳感器、壓力傳感器、臭氧傳感器、電導(dǎo)率傳感器、TOC等在線監(jiān)測(cè)儀器等實(shí)現(xiàn)對(duì)水質(zhì)的實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)，通過數(shù)據(jù)存儲(chǔ)卡和實(shí)時(shí)打印機(jī)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)消毒過程數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和可追溯性。

       整個(gè)分配系統(tǒng)安裝三個(gè)在線臭氧探頭，分別對(duì)純化水罐、用點(diǎn)管網(wǎng)入口和用點(diǎn)管網(wǎng)回水臭氧濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)。由于注射用水罐為壓力容器，通過呼吸器與外界進(jìn)行氣體交換，為避免臭氧進(jìn)入室內(nèi)對(duì)人體健康造成危害，利用臭氧加熱易分解的特性，在呼吸器出口安裝臭氧破除器，對(duì)氣體中臭氧進(jìn)行加熱破除。

       連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)正常生產(chǎn)時(shí)，臭氧發(fā)生器和紫外燈均開啟，使注射用水罐始終處于一定濃度臭氧保護(hù)狀態(tài)，選擇波長為253.7nm的紫外燈射線對(duì)臭氧從循環(huán)管網(wǎng)系統(tǒng)中進(jìn)行完全破除，并通過傳感器對(duì)紫外燈后、循環(huán)管網(wǎng)前臭氧濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，保證管網(wǎng)各個(gè)用點(diǎn)的注射用水中無殘留臭氧。設(shè)備設(shè)計(jì)為周期性消毒，設(shè)置消毒周期到達(dá)后，系統(tǒng)啟動(dòng)消毒程序，自動(dòng)將紫外燈關(guān)閉，監(jiān)測(cè)注射用水罐體、管網(wǎng)入口及管網(wǎng)回水臭氧濃度，監(jiān)測(cè)數(shù)值均達(dá)到設(shè)定值以上并保持一定時(shí)間，消毒步驟自動(dòng)結(jié)束，紫外燈自動(dòng)開啟，破除進(jìn)入循環(huán)管網(wǎng)中臭氧，直至管網(wǎng)回水處臭氧傳感器檢測(cè)濃度低于設(shè)定值，此時(shí)系統(tǒng)恢復(fù)運(yùn)行狀態(tài)。

       圖1 連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)示意圖

       電氣控制系統(tǒng)

       為了使客戶安全方便使用，采用多級(jí)用戶權(quán)限的數(shù)控系統(tǒng)，采用觸摸屏作為人機(jī)界面，可以進(jìn)行系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)置、存儲(chǔ)，并可對(duì)裝置的運(yùn)行狀態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控；以可編程控制器為控制核心，可以對(duì)運(yùn)行及消毒過程進(jìn)行高精度的控制；以各種傳感器為反饋元件，以變頻電機(jī)、調(diào)節(jié)閥、開關(guān)閥為執(zhí)行元件，進(jìn)行自動(dòng)控制。

       PLC與觸摸屏之間通過總線通訊，通過數(shù)字量、模擬量輸入模塊采集信號(hào)，監(jiān)控整個(gè)系統(tǒng)的運(yùn)行狀態(tài)，通過數(shù)字量、模擬量輸出模塊控制各個(gè)閥門、變頻器及臭氧發(fā)生器啟停，通過模擬量輸入模塊采集管網(wǎng)流量、臭氧濃度等傳感器信號(hào)，對(duì)應(yīng)通過模擬量輸出模塊控制循環(huán)泵頻率、臭氧發(fā)生器產(chǎn)能進(jìn)行調(diào)節(jié)。

       模擬量輸入模塊是專門外接模擬量輸入信號(hào)，并通過內(nèi)部電路將其轉(zhuǎn)化為PLC可處理的數(shù)字信號(hào)的一種特殊模塊。臭氧傳感器將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為4～20mA的電流信號(hào)。工業(yè)上最廣泛采用的是用4~20mA電流來傳輸模擬量信號(hào)，主要的原因是電流信號(hào)不容易受干擾，并且由于電流源內(nèi)阻無窮大，使得導(dǎo)線電阻串聯(lián)在回路中不影響信號(hào)精度，即便是普通雙絞線，依然可以傳輸數(shù)百米。上限取20mA，可以達(dá)到設(shè)備防爆的要求，20mA的電流通斷引起的火花能量不足以引燃瓦斯。下限選擇4mA，可以方便的檢測(cè)傳感器斷線，因?yàn)閭鞲衅髡９ぷ鲿r(shí)信號(hào)電流不會(huì)低于4mA，但是如果信號(hào)線因故障斷路，環(huán)路電流將降為0mA，可以判斷線路故障及時(shí)報(bào)警，及時(shí)提醒設(shè)備操作維護(hù)人員對(duì)設(shè)備的檢修。

       在連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)裝置中，臭氧傳感器的信號(hào)值，經(jīng)由模擬量輸入模塊采集、轉(zhuǎn)化為數(shù)字量后，由CPU進(jìn)行處理，可在觸摸屏上顯示。在生產(chǎn)、消毒過程中，如果遭遇臭氧濃度濃度異常情況時(shí)，PLC發(fā)出相關(guān)報(bào)警，并可在觸摸屏上提示操作人員采取相關(guān)的方法解決。為保證運(yùn)行安全，在制水間內(nèi)布置手持式臭氧濃度監(jiān)測(cè)儀，如因特殊故障（如臭氧破除器故障）造成室內(nèi)臭氧濃度過高，可以及時(shí)監(jiān)測(cè)報(bào)警，提醒員工采取適當(dāng)措施。

       結(jié)束語

       各國藥典規(guī)定每100毫升注射用水中細(xì)菌總數(shù)不能超過10個(gè)，為保證注射用水微生物限度合格，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范對(duì)純化水儲(chǔ)罐、管道材質(zhì)、設(shè)計(jì)有嚴(yán)格的要求，并需要清洗和滅菌驗(yàn)證。經(jīng)過對(duì)設(shè)備的工藝驗(yàn)證，臭氧滅菌簡便高效的保持了注射用水系統(tǒng)的水質(zhì)合格。

       臭氧滅菌與常規(guī)熱滅菌相比，具有高效、高潔凈、方便經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，避免了其他消毒方法產(chǎn)生的紅銹顆粒等二次污染。同時(shí)，連續(xù)型臭氧滅菌方法操作簡單，極大地節(jié)約了人力和公共工程成本，可有效地提高供水質(zhì)量和生產(chǎn)效率。該裝置系統(tǒng)設(shè)計(jì)科學(xué)、合理，未來將具有廣闊的市場(chǎng)前景。

       參考文獻(xiàn)

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       10. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。

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