質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，風(fēng)險源于認(rèn)知

       驗(yàn)證是建立一個書面的證據(jù)，保證用一個特殊的過程來始終如一地生產(chǎn)產(chǎn)品并保證符合客戶預(yù)先確定規(guī)格的質(zhì)量特性。要進(jìn)行驗(yàn)證工作，就必須按照驗(yàn)證生命周期設(shè)計(jì)出一套完整的驗(yàn)證計(jì)劃（Validation Plan，VP）及有效的測試方法。通過系列化的研究來完成的過程稱為生命周期，驗(yàn)證生命周期以制定用戶需求說明為起點(diǎn)，經(jīng)過設(shè)計(jì)階段、建造階段、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)來證實(shí)用戶需求說明是否完成的一個周期，V-模型是驗(yàn)證生命周期的常用模型（圖1）。

       圖1驗(yàn)證生命周期V-模型

       o 用戶需求說明

       用戶需求說明（User Requirement Specification，URS）是指制藥企業(yè)綜合根據(jù)自己的使用目的、環(huán)境、用途等，對設(shè)備、廠房、硬件設(shè)施和系統(tǒng)等提出的自己的期望使用需求說明。ISPE基準(zhǔn)指南第3卷"無菌生產(chǎn)設(shè)施"中指出，用戶需求說明一般是系列技術(shù)說明中的第一個，它是用戶對項(xiàng)目范圍的預(yù)期情況進(jìn)行的高層次說明，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品參數(shù)和工藝性能參數(shù)。

       o 設(shè)計(jì)階段

       功能說明（Functional Specification，F(xiàn)S）描述了如何來實(shí)現(xiàn)用戶需求說明中所描述的要求和目標(biāo)，明確說明了系統(tǒng)預(yù)期的實(shí)現(xiàn)方式。功能說明通常由供應(yīng)商來完成，但是需要用戶審核、批準(zhǔn)。功能說明在如何滿足用戶需求說明的前提下對設(shè)備的功能進(jìn)行記錄，主要對設(shè)備自身所具備的所有功能進(jìn)行說明，是有助于用戶和供應(yīng)商熟悉設(shè)備功能的文件。

       設(shè)計(jì)說明（Design Specification，DS）通常由供應(yīng)商來完成，并且供應(yīng)商擁有該文件的所有權(quán)和保密權(quán)，但是需要用戶審核、批準(zhǔn)。設(shè)計(jì)說明需詳細(xì)和準(zhǔn)確說明如何滿足功能說明和用戶需求說明的詳細(xì)的、具體的要求。通過設(shè)計(jì)說明，使用者能夠知道設(shè)備的正確安裝、測試和維護(hù)。

       當(dāng)該文件由供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)文件（如說明書）組成時，該文件通常同設(shè)計(jì)確認(rèn)相結(jié)合。對一些簡單的設(shè)備或已經(jīng)詳細(xì)了解設(shè)計(jì)方案的設(shè)備，功能說明可以和設(shè)計(jì)說明合并成一個文件，即功能設(shè)計(jì)說明（Functional Design Specification, FDS）文件。

       系統(tǒng)影響性評估是用于確定項(xiàng)目的調(diào)試和驗(yàn)證范圍的活動，此過程用于判定哪些系統(tǒng)除了需要遵循GEP之外還需要進(jìn)行驗(yàn)證；哪些系統(tǒng)僅需要遵循GEP進(jìn)行調(diào)試?？蓪γ總€設(shè)備/系統(tǒng)進(jìn)行影響性評估，以判定其屬于直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)還是屬于無影響系統(tǒng)。

       根據(jù)設(shè)計(jì)文件可進(jìn)行部件關(guān)鍵性評估（Component Criticality Assessment ，CCA）工作，用于判定系統(tǒng)的哪些部件除了遵循GEP之外還需要進(jìn)行確認(rèn)；哪些系統(tǒng)的部件僅需要遵循GEP進(jìn)行調(diào)試。針對直接影響系統(tǒng)進(jìn)行部件關(guān)鍵性評估，以確定其是關(guān)鍵的還是非關(guān)鍵的。

       風(fēng)險評估是一種用于評估并描述系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的關(guān)鍵方面，以構(gòu)成編寫驗(yàn)證方案的基礎(chǔ)的方法。在判斷出關(guān)鍵部件/功能后，對關(guān)鍵部件/功能繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險評估，并確定適宜的控制方法?？刹捎檬Ｊ胶陀绊懛治觯‵MEA）或其它風(fēng)險評估工具來找出關(guān)鍵部件和功能中的可能失效影響。

       設(shè)計(jì)確認(rèn)（Design Qualification，DQ）文件是證明廠房、支持系統(tǒng)、公用系統(tǒng) 、設(shè)備和程序按照GMP要求設(shè)計(jì)的證據(jù)。新的廠房、設(shè)施和設(shè)備確認(rèn)的第一步為設(shè)計(jì)確認(rèn)，在歐盟GMP、PIC/S以及ICH中都對設(shè)計(jì)確認(rèn)有要求。在中國2010版GMP中，對設(shè)計(jì)確認(rèn)予以了明確和強(qiáng)化，同時將其作為整個確認(rèn)活動的起點(diǎn)。設(shè)計(jì)確認(rèn)是通過有文件記錄的方式證明所提出的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備設(shè)計(jì)適用于其預(yù)期用途和GMP的要求，用科學(xué)的理論和實(shí)際的數(shù)據(jù)證明設(shè)計(jì)結(jié)果滿足用戶需求說明。完善的設(shè)計(jì)確認(rèn)是保證用戶需求以及設(shè)備正常發(fā)揮功效的基礎(chǔ)。經(jīng)過批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)確認(rèn)報告是后續(xù)確認(rèn)活動（如安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，性能確認(rèn)）的基礎(chǔ)。設(shè)計(jì)確認(rèn)主要是對設(shè)備/系統(tǒng)選型和技術(shù)規(guī)格、技術(shù)參數(shù)和圖紙等文件的適用性的審查，通過審查確認(rèn)設(shè)備/系統(tǒng)用戶要求說明中的各項(xiàng)內(nèi)容得以實(shí)施；并考察設(shè)備/系統(tǒng)是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、校準(zhǔn)、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，同時設(shè)計(jì)確認(rèn)也將提供有用的信息以及必須的建議，以利于設(shè)備/系統(tǒng)的制造、安裝和驗(yàn)證。

       o 調(diào)試

       為了保證生產(chǎn)設(shè)備/系統(tǒng)符合用戶要求，需對設(shè)備的設(shè)計(jì)、制造、安裝階段進(jìn)行遵循GEP要求的調(diào)試工作。調(diào)試（Commissioning）是用一個良好的有計(jì)劃、有文件和有管理的工程方法去啟用廠房設(shè)備、系統(tǒng)和設(shè)備，交給最終使用者，并使其有一個符合設(shè)計(jì)要求和客戶期望的安全和功能的環(huán)境。調(diào)試活動的主要依據(jù)是GEP，是在工程技術(shù)方面對調(diào)試對象進(jìn)行測試和檢查，主要關(guān)注工程學(xué)方面的要求。

       所有生產(chǎn)設(shè)備/系統(tǒng)都需要進(jìn)行調(diào)試，完整的調(diào)試工作包含了工廠驗(yàn)收測試（Factory Acceptance Testing，F(xiàn)AT）、啟動/調(diào)試和現(xiàn)場驗(yàn)收測試（Site Acceptance Testing，SAT）三個階段的工作。

       （1）工廠驗(yàn)收測試（FAT） 設(shè)備依據(jù)設(shè)計(jì)完成生產(chǎn)建造后，發(fā)貨前需在客戶見證下由供應(yīng)商在設(shè)備制造場地對待交付的設(shè)備進(jìn)行工廠驗(yàn)收測試，旨在保證設(shè)備已經(jīng)嚴(yán)格按照要求完成了組裝調(diào)試。工廠驗(yàn)收測試將由設(shè)備制造商檢查并測試每個設(shè)備/系統(tǒng)的文件、安裝和功能的正確性，以在不能滿足技術(shù)說明要求時可以更快、更有效地進(jìn)行補(bǔ)救，并避免到用戶現(xiàn)場之后才發(fā)現(xiàn)問題而延遲工期。工廠驗(yàn)收測試在設(shè)備的制造方、設(shè)備使用方或其委托有資質(zhì)的第三方的見證下進(jìn)行，完成測試后簽字確認(rèn)，各項(xiàng)指標(biāo)符合客戶驗(yàn)收要求，可以安排交貨。工廠驗(yàn)收測試可能包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)所包含的一些測試內(nèi)容。任何不受運(yùn)輸或安裝所影響的測試內(nèi)容，如果其得到合適的執(zhí)行、復(fù)核和記錄，在以后的確認(rèn)中可以不需重復(fù)進(jìn)行。

       （2）啟動/調(diào)試 啟動/調(diào)試的執(zhí)行將在機(jī)械完工和交付給操作/維護(hù)部門或驗(yàn)證組之間進(jìn)行。調(diào)試工作將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進(jìn)行，并由用戶指定的人員進(jìn)行協(xié)調(diào)、批準(zhǔn)和見證。調(diào)試方案將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進(jìn)行編寫，并在開始測試之前由用戶審核、批準(zhǔn)。由調(diào)試結(jié)果中所挑選出的符合GMP文件要求的數(shù)據(jù)可以用于支持設(shè)備/系統(tǒng)設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證，在進(jìn)行驗(yàn)證時不需要重復(fù)測試。

       （3）現(xiàn)場驗(yàn)收測試（SAT） 當(dāng)設(shè)備到達(dá)設(shè)備的使用場所后，就要進(jìn)行現(xiàn)場驗(yàn)收測試工作?，F(xiàn)場驗(yàn)收測試工作是為了促進(jìn)調(diào)試工作并進(jìn)一步提高驗(yàn)證成功的可能性，其可以與現(xiàn)場調(diào)試一起進(jìn)行。與工廠驗(yàn)收測試相似的是，現(xiàn)場驗(yàn)收測試的目的也是為了保證設(shè)備已經(jīng)按要求完成了組裝和調(diào)試，所以有些測試項(xiàng)目與工廠驗(yàn)收測試相同。所不同的是，工廠驗(yàn)收測試是由設(shè)備的制造商在制造工廠測試，而現(xiàn)場驗(yàn)收測試是由設(shè)備的使用方在設(shè)備的使用場所進(jìn)行的測試，所以更偏向于一些在設(shè)備的制造工廠無法進(jìn)行的測試，將由供應(yīng)商在設(shè)備/系統(tǒng)到使用現(xiàn)場后進(jìn)行檢查以保證其文件、安裝和功能的正確性，并由用戶指定人員進(jìn)行見證?，F(xiàn)場驗(yàn)收測試包含靜態(tài)和動態(tài)的測試活動，測試活動在現(xiàn)場由供應(yīng)商在移交設(shè)備給客戶之前進(jìn)行。每一項(xiàng)現(xiàn)場驗(yàn)收測試工作將用文件記錄下來。現(xiàn)場驗(yàn)收測試方案將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進(jìn)行編寫，并在測試開始之前由用戶審核、批準(zhǔn)。由現(xiàn)場驗(yàn)收測試結(jié)果中所選出的符合GMP文件要求的數(shù)據(jù)可以用于支持設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證，在進(jìn)行驗(yàn)證時不需要重復(fù)測試。

       o 安裝確認(rèn)

       安裝確認(rèn)（Installation Qualification，IQ）是通過有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)廠家建議和/或用戶的要求，企業(yè)應(yīng)對新的或發(fā)生改造之后的廠房、設(shè)施或設(shè)備等進(jìn)行安裝確認(rèn)。安裝確認(rèn)就是確認(rèn)用戶收到的設(shè)備符合雙方確認(rèn)的內(nèi)容，這是根據(jù)用戶需求說明和設(shè)計(jì)說明以及相關(guān)文件對收到的設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，是個資料收集并歸檔的過程。

       安裝確認(rèn)過程一般不作動力接通和動作測試，只有等安裝確認(rèn)核對完全無誤后方能進(jìn)行后續(xù)的確認(rèn)工作。安裝確認(rèn)是證實(shí)設(shè)備或系統(tǒng)中的主要部件正確的安裝以及和設(shè)計(jì)要求一致（例如：標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、采購單、合同、招標(biāo)數(shù)據(jù)包），應(yīng)存在相關(guān)支持文件以及儀器應(yīng)該經(jīng)過校準(zhǔn)。

       o 運(yùn)行確認(rèn)

       運(yùn)行確認(rèn)（Operational Qualification，OQ）是通過有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備在其整個預(yù)期運(yùn)行范圍之內(nèi)可按預(yù)期形式運(yùn)行。運(yùn)行確認(rèn)是通過檢查、檢測等測試方式，用文件的形式證明設(shè)備的運(yùn)行狀況符合設(shè)備出廠技術(shù)參數(shù)，能滿足設(shè)備的用戶需求說明和設(shè)計(jì)確認(rèn)中的功能技術(shù)指標(biāo)，是證明系統(tǒng)或設(shè)備各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動。

       運(yùn)行確認(rèn)是確立可信范圍，確認(rèn)設(shè)施/設(shè)備/公用設(shè)施在既定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常運(yùn)行。運(yùn)行確認(rèn)在系統(tǒng)執(zhí)行（系統(tǒng)包括設(shè)施、設(shè)備及公用設(shè)施），核實(shí)在規(guī)定的參數(shù)內(nèi)運(yùn)行，例如溫度、壓力、流速等；運(yùn)行確認(rèn)的執(zhí)行包括檢測參數(shù)，這些參數(shù)調(diào)節(jié)工藝或產(chǎn)品質(zhì)量；核實(shí)控制者合理的運(yùn)行、顯示器、記錄、預(yù)警及連鎖裝置，這些需要在運(yùn)行確認(rèn)檢測期間執(zhí)行并記錄在案。

       o 性能確認(rèn)

       性能確認(rèn)（Performance Qualification，PQ）是為了證明按照預(yù)定的操作程序，設(shè)備在其設(shè)計(jì)工作參數(shù)內(nèi)負(fù)載運(yùn)行，其可以生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品而進(jìn)行的一系列的檢查、檢驗(yàn)等測試。性能確認(rèn)應(yīng)在安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)成功完成之后執(zhí)行?？梢詫⑿阅艽_認(rèn)作為一個單獨(dú)的活動進(jìn)行描述，在有些情況時也可以將性能確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn)結(jié)合在一起進(jìn)行。

       性能確認(rèn)可通過文件證明當(dāng)設(shè)備、設(shè)施等與其他系統(tǒng)完成連接后能夠有效地可重復(fù)的發(fā)揮作用，即通過測試設(shè)施、設(shè)備等的產(chǎn)出物來證明它們的正確性。就工藝設(shè)備而言，性能確認(rèn)實(shí)際上是通過實(shí)際負(fù)載生產(chǎn)的方法，考察其運(yùn)行的可靠性、關(guān)鍵工藝參數(shù)的穩(wěn)定性和產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量均一性、重現(xiàn)性的一系列活動。

       性能確認(rèn)是提供文件證據(jù)證明，系統(tǒng)能基于批準(zhǔn)的工藝方法和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，作為組合或分別進(jìn)行有效的重復(fù)的運(yùn)行。性能測試應(yīng)在真實(shí)生產(chǎn)條件下進(jìn)行，應(yīng)收集確認(rèn)數(shù)據(jù)并記錄在附件的測試報告上。性能確認(rèn)是正式測試的最后步驟，以及確認(rèn)需求矩陣中識別為進(jìn)行性能確認(rèn)測試的系統(tǒng)正式運(yùn)行前正確性能的文件證據(jù)。當(dāng)最終性能確認(rèn)報告批準(zhǔn)后，系統(tǒng)可用于正常生產(chǎn)操作或用于工藝驗(yàn)證。

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       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設(shè)計(jì)競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。