質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知

       任何一個(gè)國(guó)家或地區(qū)的藥典標(biāo)準(zhǔn)建立，本身可以定義為一個(gè)"標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)"，而我國(guó)制藥行業(yè)依據(jù)此"設(shè)計(jì)"將做出對(duì)應(yīng)的安全措施與節(jié)能減排措施，制藥行業(yè)可以從認(rèn)識(shí)藥典標(biāo)準(zhǔn)并更新它這個(gè)角度去分析、總結(jié)。理論上來(lái)講，一個(gè)設(shè)計(jì)合理的藥典標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際上也是能實(shí)現(xiàn)"為企業(yè)增效，為社會(huì)造福"的。當(dāng)我們對(duì)制藥行業(yè)純化水藥典標(biāo)準(zhǔn)橫向?qū)Ρ茸龅卦蕉?，研究地越透徹的時(shí)候，越覺得我國(guó)藥典的發(fā)展空間還很大。

       首先，當(dāng)談及制藥行業(yè)與制藥用水，則必須承認(rèn)制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為飲用水，如果符合GB飲用水，則代表它是一種制藥用水，如果不能滿足，則必須在制水間進(jìn)行凈化處理，至少達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)后才能輸送到使用點(diǎn)。

       無(wú)論是自來(lái)水，井水，河水，湖水，還是山泉水，在制藥行業(yè)作為源水時(shí)只有一個(gè)原則：這個(gè)源水如果符合或超過飲用水，則是標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水，如果不是，則需要預(yù)處理。因?yàn)橹袊?guó)制藥企業(yè)無(wú)法從市政管網(wǎng)系統(tǒng)得到安全、穩(wěn)定的飲用水作為源水，因此，才會(huì)出現(xiàn)與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家在制定藥典標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施GMP方面的差異。

       由于我們國(guó)家市政行業(yè)的自來(lái)水公司普遍無(wú)法實(shí)現(xiàn)將符合GB的飲用水輸送到制藥企業(yè)廠區(qū)內(nèi)，自來(lái)水企業(yè)僅僅能確保的是自來(lái)水廠出水口水質(zhì)符合飲用水，而輸送管網(wǎng)沒有管控，因此，預(yù)處理的責(zé)任與負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)移到了制藥行業(yè)，從而帶來(lái)了一系列的行業(yè)問題，例如：1）企業(yè)因沒有飲用水，在歷史經(jīng)驗(yàn)中，拔高設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，普遍采用純化水洗手或洗衣，2）藥典指標(biāo)參數(shù)很多，把飲用水需要關(guān)注的責(zé)任放到了純化水藥典標(biāo)準(zhǔn)，例如硝酸鹽、重金屬等；3）因?yàn)闆]有飲用水，為了安全起見，藥典部門將歐洲純化水藥典產(chǎn)品水指標(biāo)也放到了中國(guó)純化水藥典的原料水指標(biāo)等；4）因?yàn)闆]有飲用水，中國(guó)注射用水藥典指標(biāo)中將蒸餾法的原水強(qiáng)制規(guī)定為純化水，而美國(guó)只需要飲用水，等等。

       首先，談一下純化水制備方法，一個(gè)概念：純化水機(jī)的作用，源水（飲用水）+合適的凈化工藝=藥典純化水，客觀來(lái)講，飲用水+RO/EDI就能制備純化水，所以，國(guó)外純化水機(jī)專指RO/RO或RO/EDI這類裝置（前提是飲用水及以上的水源），國(guó)內(nèi)因?yàn)闆]有飲用水，所以，我國(guó)制藥行業(yè)通常將純化水機(jī)默認(rèn)為"預(yù)處理設(shè)施+純化設(shè)施"兩部分?；谶@個(gè)原因，類似EDI模塊設(shè)計(jì)在在中國(guó)與歐美也不盡相同，例如，在美國(guó)，因?yàn)橛行┢髽I(yè)直接用飲用水作為原水，沒有預(yù)處理設(shè)施，EDI模塊的濃水口與極水口是分開設(shè)計(jì)的，濃水口一般可以直接回到RO之前，極水口則建議直接排放或回到其他可以去除余氯的前端工藝測(cè)；而在中國(guó)，因?yàn)镋DI濃水與極水都可以直接回到預(yù)處理的原水罐，因此，某些廠家的EDI模塊設(shè)計(jì)采用濃水口與極水口合并后直接回到原水罐也是符合要求的。

       （1）蒸餾法 純化水制備中，有一個(gè)方法叫蒸餾法，實(shí)際上在制藥行業(yè)制備純化水環(huán)節(jié)被忽視了，這主要是因?yàn)槲覈?guó)產(chǎn)水溫度為常溫的熱壓式蒸餾水機(jī)沒有得到普遍推廣，而多效蒸餾水機(jī)因?yàn)槌鏊疁囟雀撸缓线m，實(shí)際上，飲用水+熱壓蒸餾水機(jī)完全可以制備符合藥典的純化水。

       補(bǔ)充一個(gè)小知識(shí)：客觀來(lái)講，飲用水+多效蒸餾水機(jī)可以制備符合藥典的注射用水(大家可以看美國(guó)藥典WFI制備法)，因?yàn)閃FI重點(diǎn)是去除內(nèi)毒素技術(shù)，飲用水的內(nèi)毒素指標(biāo)范圍大致不會(huì)超過50-100EU/ml，常規(guī)蒸餾法（熱壓、國(guó)內(nèi)外常規(guī)多效）的內(nèi)毒素去除能力為2-3個(gè)log，因此，采用飲用水+蒸餾法制備內(nèi)毒素含量小于0.1EU/ml注射用水不存在任何技術(shù)問題，國(guó)內(nèi)采用純化水+蒸餾（熱壓或多效）則更沒有問題了，因?yàn)榧兓畠?nèi)毒素指標(biāo)（通常為1-10 EU/ml）比飲用水好得多。

       為什么類似部分企業(yè)的多效蒸餾水機(jī)能承諾內(nèi)毒素低于0.01EU/ml？因?yàn)樗袃?nèi)螺旋分離技術(shù)，對(duì)內(nèi)毒素去除能從2-3log提高到4log，所以，理論上，飲用水+內(nèi)螺旋技術(shù)的多效蒸餾水機(jī)可以制備出內(nèi)毒素低于0.01EU/ml注射用水。而在我國(guó)藥典，注射用水制備的源水必須為純化水，則經(jīng)常會(huì)有供應(yīng)商聲稱內(nèi)毒素可以控制在0.003EU/ml以下，一點(diǎn)也不夸張。

       剛才談了很多蒸餾法，其實(shí)，熱壓蒸餾水機(jī)是能夠制備純化水的，熱壓蒸餾水機(jī)最開始的研發(fā)單位為美國(guó)軍方，主要就是用于將不干凈的湖水等水源變成可飲用的飲用水，同理，它也有能力將飲用水變成符合藥典的常溫出水的純化水。

       （2）性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨 雖然每個(gè)國(guó)家的藥典都有其特殊性，中國(guó)藥典純化水指標(biāo)如何發(fā)展，我們還是需要遵從我國(guó)國(guó)情及藥典部門的綜合評(píng)估而定。不過，今天討論的僅為結(jié)合歐洲藥典及美國(guó)藥典的發(fā)展變化來(lái)做一個(gè)解釋，對(duì)我國(guó)藥典委員會(huì)提供一個(gè)參考，大家可以明顯看到，性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨四個(gè)指標(biāo)在歐美常規(guī)制藥企業(yè)檢測(cè)是沒有的，因?yàn)闅W洲藥典的純化水分為"water in bulk"和"water in container"兩種形式，也就是俗稱的散裝水/原料水與包裝水/產(chǎn)品水。性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨這四個(gè)指標(biāo)在歐洲藥典有明確的測(cè)定范圍，只在water in container中測(cè)定，為什么有water in container這個(gè)藥典水類型，因?yàn)樵跉W洲，允許一些特殊使用工況從其他企業(yè)買"產(chǎn)品水"來(lái)進(jìn)行制藥生產(chǎn)，這在我國(guó)還暫時(shí)沒有開放。

       （3）硝酸鹽與亞硝酸鹽 大家看下面的對(duì)比表，很明顯，中國(guó)藥典把這兩個(gè)指標(biāo)規(guī)定的很嚴(yán)格，這可能與我國(guó)國(guó)情有關(guān)，很多企業(yè)把自來(lái)水當(dāng)制藥用水（飲用水）使用，從而，為了更加嚴(yán)格的進(jìn)行監(jiān)管，我國(guó)制藥行業(yè)將硝酸鹽與亞硝酸鹽進(jìn)行了更加嚴(yán)格的指標(biāo)規(guī)定。可以肯定的是，歐洲藥典硝酸鹽只要求0.2ug/ml，制定這個(gè)指標(biāo)的出發(fā)點(diǎn)應(yīng)該是基于源水為飲用水。

       需要關(guān)注的是，美國(guó)藥典在1996年就采用鼓勵(lì)在線監(jiān)測(cè)技術(shù)替代微量元素檢測(cè)法，歐洲藥典已經(jīng)明確在2018年4月1日取消純化水硝酸鹽含量與外觀的檢測(cè)要求。經(jīng)常有中國(guó)的制藥企業(yè)說亞硝酸鹽（甚至硝酸鹽）指標(biāo)超標(biāo)，這個(gè)一方面說明我們的指標(biāo)定的嚴(yán)，容易導(dǎo)致檢測(cè)指標(biāo)超標(biāo)；另一方面可能的原因是純化水機(jī)本身的去硝酸鹽/去亞硝酸鹽持續(xù)能力不夠，可能與預(yù)處理機(jī)設(shè)計(jì)也有關(guān)系。

       （4）重金屬 可以看到，中國(guó)藥典與歐盟藥典的純化水指標(biāo)有重金屬含量規(guī)定，中國(guó)藥典的注射用水指標(biāo)有重金屬含量規(guī)定，歐美對(duì)于WFI重金屬不做規(guī)定，這主要是基于低電導(dǎo)率的制藥用水無(wú)法檢測(cè)出重金屬含量。

       （5）易氧化物與TOC中/歐與美國(guó)藥典的區(qū)別，主要是基于純化水電導(dǎo)率的不同，所以，中/歐藥典都規(guī)定二選一。因?yàn)槿齻€(gè)國(guó)家/區(qū)域的藥典標(biāo)準(zhǔn)電導(dǎo)率在WFI指標(biāo)上是一樣的，所以，中國(guó)與歐盟藥典都不允許易氧化物法用于WFI測(cè)定，未來(lái)，等到中國(guó)歐盟的純化水指標(biāo)也與美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)一致以后，易氧化物指標(biāo)可能也會(huì)被徹底淘汰掉。

       （6）微生物限度 看上去每個(gè)國(guó)家藥典都是100CFU/ml(PW)與10CFU/100ml(WFI)，實(shí)際上，仔細(xì)研究了美國(guó)藥典發(fā)現(xiàn)，微生物限度在美國(guó)藥典中為一個(gè)觀察項(xiàng)，具體這個(gè)指標(biāo)大家可以多閱讀一下《FDA高純水檢查指南》，這里面對(duì)微生物限度的描述比較清晰，分析的也非常透徹，總的來(lái)說，就是美國(guó)藥典規(guī)定：不能只看微生物數(shù)值，還需觀察微生物的種類。一個(gè)新的技術(shù)LIF（在線微生物限度的測(cè)定），已經(jīng)從工業(yè)技術(shù)上面世了，它與TOC一樣，屬于更加準(zhǔn)確的定量分析方法，以美國(guó)為首的制藥行業(yè)目前都在鼓勵(lì)運(yùn)用這個(gè)PAT技術(shù)，說明它很可能會(huì)代表未來(lái)的方向，僅僅是時(shí)間問題，這個(gè)指標(biāo)的具體技術(shù)大家可以看看《制藥用水系統(tǒng)（第二版）》的自控章節(jié)，相信我們國(guó)家的藥典與藥監(jiān)部門都會(huì)大力鼓勵(lì)在線檢測(cè)技術(shù)的運(yùn)用。

       （7）電導(dǎo)率限度 電導(dǎo)率限度是未來(lái)中國(guó)藥典發(fā)展的主要風(fēng)向標(biāo)。

       這張圖，基本上代表了現(xiàn)行中國(guó)/歐盟藥典純化水與美國(guó)純化水在電導(dǎo)率方面的核心區(qū)別，簡(jiǎn)單點(diǎn)說：中國(guó)歐盟藥典電導(dǎo)率5.1us/cm@25度，美國(guó)藥典1.3us/cm@25度，從而帶來(lái)了一系列的區(qū)別，例如純化水硝酸鹽（中國(guó)歐洲藥典有，美國(guó)藥典沒有），純化水重金屬（中國(guó)歐洲藥典有，美國(guó)藥典沒有），易氧化物法（中國(guó)歐洲藥典允許，美國(guó)藥典不允許）。

       無(wú)論中國(guó)、歐盟還是美國(guó)，WFI的藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于電導(dǎo)率都是三步法。純化水中國(guó)藥典與歐盟藥典因?yàn)橄薅葹?.1us/cm@25度，很寬松，所以，中國(guó)與歐盟的純化水電導(dǎo)率檢測(cè)方法為"一步法"，也就是說離線或在線取樣指標(biāo)連5.1us/cm@25度都達(dá)不到，肯定水質(zhì)有問題。美國(guó)藥典純化水電導(dǎo)率是1.3us/cm@25度，它遵循的是三步法測(cè)電導(dǎo)，具體可參考中國(guó)藥典2015版附錄或者《制藥用水系統(tǒng)（第二版）》第一章，里面有清晰的三步法測(cè)定電導(dǎo)的方法。

       這里，尤其注意的是，21年前的1996.11.15，美國(guó)USP24做了一個(gè)革命性變化，直接采用"電導(dǎo)、TOC、微生物與內(nèi)毒素"四個(gè)指標(biāo)，取代了很多零散的檢測(cè)指標(biāo)，這個(gè)變化是制藥用水藥典指標(biāo)革命性的區(qū)別。

       有一個(gè)地方需要大家關(guān)注，經(jīng)常有行業(yè)內(nèi)同事反饋車間的純化水系統(tǒng)按照中國(guó)和美國(guó)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的，純化水離線電導(dǎo)偶爾超過了1.3us/cm@25度，很焦慮，擔(dān)心水質(zhì)不合格，其實(shí)，這是2個(gè)不同的質(zhì)量體系判定標(biāo)準(zhǔn)，如果按照中國(guó)藥典去實(shí)施，則一步法（5.1us/cm@25度），如果還需要符合FDA GMP，則三步法（1.3us/cm@25度），不要用一步法去做美國(guó)藥典的檢測(cè)，因?yàn)榧兓疄槌貭顟B(tài)，離線取樣后會(huì)與少量二氧化碳融入，電導(dǎo)率升高比較顯著；而注射用水因?yàn)槭歉邷貭顟B(tài)，離線取樣后很難融入二氧化碳，電導(dǎo)率變化不大。需要關(guān)注的是，歐洲藥典已經(jīng)明確在2018年4月1日開始，純化水電導(dǎo)率采用注射用水標(biāo)準(zhǔn)，也就是美國(guó)藥典的三步法，這將是一個(gè)非常大的參數(shù)變革。

       結(jié)合制藥用水歐美藥典及行業(yè)發(fā)展的軌跡，我國(guó)藥典的發(fā)展與變革將在接下來(lái)的10年左右會(huì)有較大的變化，純化水藥典究竟如何變化與發(fā)展，我們拭目以待。

       參考文獻(xiàn)

       1. 國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010

       2. 國(guó)家藥典委員會(huì)，中華人民共和國(guó)藥典2015年版，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015

       3. European Pharmacopoeia 9th，2016

       4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017

       5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012

       8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993

       9. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，GMP實(shí)施指南，2010

       10. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國(guó)制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，ISPE培訓(xùn)專家，國(guó)家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。