免疫受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與臨床應(yīng)用一直是生物醫(yī)藥的前沿?zé)狳c，可以幫助我們理解最根本的免疫應(yīng)答反應(yīng)，也是開發(fā)創(chuàng)新免疫療法的關(guān)鍵。現(xiàn)階段免疫療法基本都是基于免疫受體的信號調(diào)控策略，例如免疫檢查點阻斷療法、CAR-T細(xì)胞療法和TCR-T細(xì)胞療法等。
2024年11月11日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所施小山等在 Nature 子刊 Nature Reviews Immunology 上發(fā)表了題為：Charge-based immunoreceptor signalling in health and disease 的展望文章，深入探討了一類普遍存在的信號基序-堿性殘基富集序列（basic-residue-rich sequence，BRS）?？缒さ鞍踪|(zhì)中存在近膜正電殘基，是經(jīng)典生化教科書中的已知結(jié)論。但是這些序列的信號機(jī)制，生理病理功能和應(yīng)用前景卻沒有系統(tǒng)性總結(jié)。該文章明確定義了BRS信號基序，總結(jié)了其近膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，闡述了免疫受體BRS突變與人類疾病的相關(guān)性，并探討了BRS在創(chuàng)新免疫療法中的應(yīng)用潛力。
圖1. 堿性殘基富集序列（BRS）介導(dǎo)的免疫受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與轉(zhuǎn)化應(yīng)用。a，BRS（藍(lán)色）廣泛存在于各類免疫受體的胞內(nèi)近膜區(qū)；b，BRS通過時空動態(tài)的近膜靜電網(wǎng)絡(luò)調(diào)控免疫受體的信號與功能；c，BRS突變與人類疾病緊密相關(guān)；d，利用BRS設(shè)計合成受體極具轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。
堿性殘基富集序列（BRS）的定義與普適性
BRS通常為10個氨基酸長度，攜帶兩個或更多的凈正電荷，經(jīng)常位于胞內(nèi)的近膜區(qū)，也可以分布于遠(yuǎn)膜的位置。BRS通常為固有無序區(qū)（intrinsically disordered region，IDR），但在與其它分子例如酸性磷脂相互作用后，可形成二級結(jié)構(gòu)。至今，抗原受體（T細(xì)胞受體、B細(xì)胞受體）、共刺激受體、共抑制受體、NK細(xì)胞受體、Fc受體、細(xì)胞因子受體等多種免疫受體的BRS已有實驗報導(dǎo)。不僅限于免疫受體，近70%人類單跨膜蛋白的胞內(nèi)近膜區(qū)均攜帶BRS。
BRS介導(dǎo)的近膜靜電調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
實驗證明，BRS可以與細(xì)胞膜和近膜區(qū)攜帶負(fù)電荷或π電子的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子發(fā)生靜電相互作用，而環(huán)境因子可以進(jìn)一步調(diào)控這些相互作用，形成時空動態(tài)的近膜靜電網(wǎng)絡(luò)。目前已知的網(wǎng)絡(luò)成員包括：BRS、酸性磷脂（如磷脂酰絲氨酸（PS）、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P2））、甾醇分子（如膽固醇、羥化膽固醇）、正電金屬離子（如鈣離子）、富含負(fù)電荷或p電子的膜蛋白或近膜蛋白（如LCK、p85、LAG3、PLCγ1）等。
通過近膜靜電網(wǎng)絡(luò)，BRS調(diào)節(jié)了免疫受體的磷酸化、泛素化、液液相分離、機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程。具體而言，BRS-脂質(zhì)靜電相互作用可以將免疫受體內(nèi)磷酸化位點和泛素化位點屏蔽在膜內(nèi)，從而限制免疫受體的基底信號和泛素化；同時，這類相互作用可以將免疫受體與信號分子PI(4,5)P2預(yù)組裝，保證免疫受體處于“整裝待發(fā)”狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，BRS與PI(4,5)P2的相互作用，對免疫受體的機(jī)械響應(yīng)至關(guān)重要。配體結(jié)合受體后，可能誘導(dǎo)受體的構(gòu)象變化以及膜環(huán)境變化，引發(fā)BRS及周圍序列的膜解離；隨后BRS通過靜電相互作用迅速招募功能蛋白質(zhì)，并可能形成具有液液相分離特性的信號小體，介導(dǎo)免疫受體信號的觸發(fā)與放大。此外，BRS膜解離后，也會誘導(dǎo)泛素化位點的暴露，從而產(chǎn)生基于泛素化的降解或者信號調(diào)控。
BRS突變與疾病的相關(guān)性
BRS相關(guān)突變導(dǎo)致人類疾病的例子已經(jīng)被廣泛報導(dǎo)。UniProt數(shù)據(jù)庫已經(jīng)包含了多個致病的BRS突變。這些突變導(dǎo)致堿性殘基的丟失或增加，從而改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。例如，IL-23R R381Q與IGHG1 G396R的致病機(jī)制已經(jīng)被詳細(xì)研究。丟失正電的IL-23R R381Q突變會導(dǎo)致IL-23R信號減弱，降低免疫反應(yīng)，從而降低炎癥風(fēng)險，但卻增加感染風(fēng)險。與之相反，獲得正電的IGHG1 G396R突變則會導(dǎo)致IgG BCR信號增強(qiáng)，提升免疫反應(yīng)，從而增加自身免疫風(fēng)險，但卻降低感染風(fēng)險，同時在癌癥病人中展示了更好的免疫治療響應(yīng)。
BRS的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景
BRS的轉(zhuǎn)化研究集中在兩個方面：天然免疫受體中BRS的信號調(diào)控；以及利用BRS設(shè)計合成免疫受體。例如，甾醇代謝物7α-羥基膽固醇可以削弱細(xì)胞膜脂質(zhì)分子的排列致密性，幫助TCR信號亞基CD3ε的BRS更好地與膜結(jié)合，進(jìn)而抑制了TCR的磷酸化。該機(jī)制已被用于TCR-T的細(xì)胞制備中，通過抑制TCR的基底信號來提升記憶細(xì)胞的比例，提高免疫治療的長效性。另一方面，BRS已經(jīng)被用于CAR-T細(xì)胞治療中，在二代CAR分子中加入CD3ε信號區(qū)后形成的E-CAR分子具有更好的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。其中BRS可以通過cation-π鍵的方式介導(dǎo)液液相分離的產(chǎn)生，幫助細(xì)胞形成更成熟高效的免疫突觸，從而提升E-CAR-T細(xì)胞的抗原敏感性和長效性。值得一提的是，BRS對于另一種合成受體SNIPR（synthetic intramembrane proteolysis receptor）的高效信號轉(zhuǎn)導(dǎo)同樣至關(guān)重要。
未來方向
膜蛋白中擁有種類豐富的BRS庫。但是在當(dāng)前階段，對BRS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的理解以及應(yīng)用仍然十分有限，未來還有一系列重要的問題亟需解決。例如，BRS是否可以分成多個亞類？不同的亞類是否有具有不同的信號調(diào)節(jié)模式？各類BRS突變?nèi)绾螌?dǎo)致人類疾??？如何理性操控BRS信號或者理性設(shè)計含有BRS的合成受體？這些問題的解答將極大地提升我們對免疫系統(tǒng)的認(rèn)識并幫助免疫療法的開發(fā)。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41577-024-01105-6
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