乙肝治療新突破：山東大學Cell子刊論文揭示益生菌及其代謝產(chǎn)物亞精胺促進HBV清除的機制

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作者：王聰來源：生物世界

2024-11-13

在全世界范圍內(nèi)，約2.96億人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），這會大大增加肝硬化和肝細胞癌的風險，使其成為最嚴重的常見傳染病之一。

2016年，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了消除病毒性肝炎的目標——到2030年將乙型肝炎的發(fā)病率降低95%，將死亡率降低65%。乙肝患者抗病毒治療的理想目標是實現(xiàn)功能性治愈，其特征是對乙肝病毒DNA的持續(xù)抑制以及血清乙肝表面抗原（HBsAg）的消失。但不幸的是，實現(xiàn)慢性乙肝感染的根治非常困難，即使經(jīng)過長期治療，目前的抗病毒藥物對乙肝的治愈率也只有5%。

研究表明，功能障礙或耗竭的T細胞會限制對HBV清除的強度，恢復T細胞免疫功能被認為是實現(xiàn)功能性治愈的最有希望的策略。刺激T細胞共刺激分子OX40和阻斷PD-L1協(xié)同促進HBV特異性CD4+T細胞的功能恢復，導致產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）和白細胞介素-21（IL-21），這些因子對于HBV的清除至關(guān)重要。此外，實現(xiàn)功能性治愈與HBV特異性CD4+T細胞的穩(wěn)健應答有關(guān)。

因此，開發(fā)精確有效的治療策略以恢復功能失調(diào)的T細胞免疫功能，對于實現(xiàn)HBV感染的功能性治愈至關(guān)重要。

2024年11月12日，山東大學齊魯醫(yī)學院馬春紅、李春陽、梁曉紅等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Probiotics and their metabolite spermidine enhance IFN-γ+CD4+ T cell immunity to inhibit hepatitis B virus（益生菌及其代謝產(chǎn)物亞精胺增強IFN-γ+CD4+ T細胞免疫，抑制乙型肝炎病毒）的研究論文。

這項研究表明，益生菌組合長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌（BLE）及其代謝產(chǎn)物亞精胺通過自噬增強IFN-γ+CD4+T細胞免疫來促進乙型肝炎病毒（HBV）的清除，幫助乙型肝炎患者加速血清乙肝表面抗原（HBsAg）的下降，突顯了益生菌和亞精胺聯(lián)合抗HBV藥物治療以促進乙型肝炎患者功能性治愈的潛力。

肝臟是協(xié)調(diào)HBV介導免疫應答的獨特靶器官，并由腸道微生物來源的配體或代謝產(chǎn)物通過腸-肝軸協(xié)調(diào)。已有研究報道HBV感染時腸道微生物群會發(fā)生改變，腸道微生物群的建立決定了年齡相關(guān)HBV清除，其中T細胞應答發(fā)揮關(guān)鍵作用。還有研究顯示，糞菌移植（FMT）具有誘導HBeAg持續(xù)陽性患者在長期抗病毒治療后HBeAg表達下降的能力。

從機制上來說，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)IL-22、IL-17A和IL-21的產(chǎn)生，從而促進腸道免疫穩(wěn)態(tài)。然而，在進行糞菌移植（FMT）時，其中可能攜帶的多重耐藥菌會帶來潛在風險。

益生菌被廣泛用作食物補充劑，以協(xié)助治療許多健康或疾病狀況。目前，益生菌促進HBV清除的分子和免疫機制尚不清楚，促進HBV清除的關(guān)鍵和特異性微生物或其代謝物同樣尚未確定。

在這項最新研究中，研究團隊報道了在臨床實踐中廣泛使用的益生菌——長雙歧桿菌（B.longum）、嗜酸乳桿菌（L. acidophilus）和糞腸球菌（E.faecalis）合稱為BLE，在無特定病原體（SPF）小鼠和無菌（GF）小鼠中促進HBV的清除。

具體來說，這些益生菌通過增強腸道穩(wěn)態(tài)和激發(fā)肝臟內(nèi)IFN-γ+CD4+T細胞免疫應答，顯著促進HBsAg的下降和抑制HBV的復制。清除CD4+T細胞或阻斷IFN-γ，幾乎完全消除益生菌介導的HBV抑制作用。益生菌產(chǎn)生的亞精胺（SPD）在腸道中累積并轉(zhuǎn)運至肝臟，并在肝臟中表現(xiàn)出類似的抗HBV作用。從在機制上來說，亞精胺通過自噬增強IFN-γ+CD4+T細胞免疫。

值得注意的是，在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者中，補充這些益生菌顯示出加速血清HBsAg下降的初步趨勢。