-在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者I期單劑量遞增（SAD）研究數(shù)據(jù)顯示，皮下注射ASC47的半衰期長達(dá)21天，支持在肥胖癥患者中每月給藥一次

       -在使用飲食誘發(fā)肥胖（DIO）小鼠模型的多項臨床前研究中，ASC47顯示出了健康的減重效果（減重不減肌）

       -在一項與司美格魯肽（semaglutide）進(jìn)行頭對頭比較的DIO小鼠模型臨床前研究中，ASC47治療組DIO小鼠總體脂量減少（-63.5%），與司美格魯肽（-39.6%）相比，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。在同一項研究中，ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量統(tǒng)計學(xué)顯著性增加（+5.8%），而司美格魯肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少（-9.3%）。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于司美格魯肽治療組DIO小鼠，但ASC47（-24.6%）和司美格魯肽（-23.1%）的總體重降低效果相似

       -在一項與替爾泊肽（tirzepatide）進(jìn)行頭對頭比較的DIO小鼠模型臨床前研究中，ASC47治療組DIO小鼠總體脂量減少（-68.0%），與替爾泊肽（-50.4%）相比，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。在同一項研究中，ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量統(tǒng)計學(xué)顯著性增加（+8.1%），而替爾泊肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少（-3.8%）。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于替爾泊肽治療組DIO小鼠，但ASC47（-23.6%）和替爾泊肽（-22.4%）的總體重降低效果相似

       -ASC47在設(shè)計上具有獨特的差異化特性，能夠靶向遞送至脂肪組織，從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。對DIO小鼠進(jìn)行15毫克/公斤、每兩周一次的ASC47皮下注射，最后一次給藥14天后，脂肪組織中的藥物濃度達(dá)到了由一項臨床前模型預(yù)測的人體有效藥物濃度的7倍

       -通過解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein 1或UCP-1）介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱是ASC47減脂并實現(xiàn)減重不減肌的關(guān)鍵作用機(jī)制之一

       11月7日，歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）宣布其用于治療肥胖癥的同類首 創(chuàng)、減重不減肌候選藥物ASC47在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者I期單劑量遞增（SAD）研究（NCT06427590）的頂線結(jié)果。

       I期臨床數(shù)據(jù)

       在接受皮下注射超長效ASC47的LDL-C偏高受試者（LDL-C > 110 mg/dL（2.8 mmol/L））中，ASC47顯示出了長達(dá)21天的半衰期，支持在肥胖癥患者中每月給藥一次。此外，在單次皮下注射后的第29天，ASC47靶向結(jié)合良好，表現(xiàn)為脂質(zhì)生物標(biāo)志物仍有顯著降低。

       在LDL-C偏高受試者中開展的ASC47單藥SAD研究包含5個隊列，受試者通過皮下注射分別接受10毫克、30毫克、90毫克、180毫克、360毫克ASC47或安慰劑。單次皮下注射ASC47或安慰劑后，受試者在8周內(nèi)接受多次門診隨訪。前三個隊列（10毫克、30毫克和90毫克）受試者的給藥已完成，三個隊列共20名LDL-C偏高受試者接受了ASC47或安慰劑注射。ASC47顯示出了良好的耐受性，無嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生，也未發(fā)生因不良事件（AE）而導(dǎo)致的停藥。大多數(shù)AE為輕度（1級）。僅2名受試者（2/20）報告了輕度的注射部位反應(yīng)（僅1級）。沒有報告胃腸道和心臟AE。沒有報告肝酶異常。在實驗室檢查、心電圖、生命體征或體格檢查中未觀察到具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)項。

       基于在LDL-C偏高受試者中開展的ASC47單藥SAD研究的安全性、藥代動力學(xué)和靶向結(jié)合數(shù)據(jù)，第二項I期研究（ASC47單藥在肥胖癥患者中的SAD研究）已在澳大利亞開展。預(yù)計將于2025年第一季度獲得頂線數(shù)據(jù)。

       ASC47在澳大利亞還有另外兩項I期研究：在肥胖癥患者中進(jìn)行ASC47單藥治療的多劑量遞增（MAD）研究，以及在肥胖癥患者中進(jìn)行ASC47聯(lián)合替爾泊肽或司美格魯肽的MAD研究。這些試驗的詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)預(yù)計將在2025年的醫(yī)學(xué)會議上公布。

       臨床前藥效數(shù)據(jù)

       在兩項分別與司美格魯肽和替爾泊肽進(jìn)行頭對頭比較的飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型研究中，ASC47單藥療法顯示出了劑量依賴性的健康減重效果（減重不減?。?。在這兩項研究中，皮下注射低劑量的ASC47（15毫克/公斤和45毫克/公斤，每兩周一次或每周一次）均表現(xiàn)出了具有臨床意義的減重效果。這些在小鼠中的實驗劑量預(yù)測可轉(zhuǎn)化為適用人體的臨床劑量。

       在DIO小鼠研究中，與司美格魯肽（30納摩爾/公斤，每日一次，皮下注射）相比，臨床相關(guān)劑量的ASC47（45毫克/公斤，每兩周一次，皮下注射）治療組DIO小鼠總體脂量減少（-63.5%，p=0.007 vs司美格魯肽），多于司美格魯肽治療組DIO小鼠總體脂量減少（-39.6%），具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（表1）。ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量增加（+5.8%，p<0.0001 vs司美格魯肽），而司美格魯肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少（-9.3%）（表1）。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于司美格魯肽治療組DIO小鼠，但ASC47（-24.6%）和司美格魯肽（-23.1%）的總體重降低效果相似（表1）。

       表1. ASC47在DIO小鼠模型中減脂增肌效果呈劑量依賴性且頭對頭比較優(yōu)于司美格魯肽

       在DIO小鼠研究中，與替爾泊肽（3納摩爾/公斤，每日一次，皮下注射）相比，臨床相關(guān)劑量的ASC47（45毫克/公斤，每周一次，皮下注射）治療組DIO小鼠總體脂量減少（-68%，p=0.01 vs 替爾泊肽），多于替爾泊肽治療組DIO小鼠總體脂量減少（-50.4%），具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（表2）。ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量增加（+8.1%，p=0.004 vs 替爾泊肽），而替爾泊肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少（-3.8%）（表2）。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于替爾泊肽治療組DIO小鼠，但ASC47（-23.6%）和替爾泊肽（-22.4%）的總體重降低效果相似（表2）。

       表2. ASC47在DIO小鼠模型中減脂增肌效果呈劑量依賴性且頭對頭比較優(yōu)于替爾泊肽

       ASC47——脂肪靶向的THRβ選擇性激動劑

       ASC47是一種脂肪靶向的甲狀腺激素受體β（THRβ）選擇性小分子激動劑，有望成為同類首 創(chuàng)的減重不減肌候選藥物。ASC47是歌禮自主研發(fā)的一款新分子實體（NME）。

       ASC47具有獨特的差異化特性，能夠靶向脂肪，從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。對DIO小鼠進(jìn)行15毫克/公斤、每兩周一次的ASC47皮下注射，最后一次給藥14天后，脂肪組織中的藥物濃度達(dá)到了由一項臨床前模型預(yù)測的人體有效藥物濃度的7倍。脂肪組織在包括肥胖癥在內(nèi)的代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用[1]。ASC47的脂肪靶向遞送特性使其有別于其他主要為肝臟靶向的THRβ選擇性激動劑[2]。

       THRβ在脂肪組織和肝臟組織中表達(dá)都很高[3]。要實現(xiàn)具有臨床意義的減重，脂肪組織中需要有高濃度的THRβ選擇性激動劑。近年來，一些THRβ選擇性激動劑通過肝臟靶向給藥成功地治療了代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，一種肝臟疾?。?。然而，這些THRβ激動劑缺乏脂肪靶向特性。例如，resmitirom在肝臟組織中有顯著的高濃度蓄積，但在其他組織（包括脂肪組織）中幾乎沒有或完全沒有蓄積[2]。ASC47具有THRβ選擇性和脂肪靶向遞送特性。ASC47可靶向遞送至脂肪組織，這使得低劑量和臨床適用劑量的ASC47應(yīng)用于肥胖癥的治療成為可能。

       ASC47的作用機(jī)制

       通過解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein 1或UCP-1）介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱是ASC47減脂并實現(xiàn)減重不減肌的關(guān)鍵作用機(jī)制之一。

       在一項DIO小鼠的頭對頭研究中，在15毫克/公斤和45毫克/公斤ASC47（皮下注射，每兩周一次）的臨床相關(guān)劑量下，ASC47治療組的DIO小鼠脂肪組織中UCP-1的表達(dá)量是司美格魯肽治療組的4倍。司美格魯肽治療組的DIO小鼠與對照組的脂肪組織中的UCP-1表達(dá)水平基本相同。

       該機(jī)制使ASC47有別于基于腸促胰素的候選藥物以及其他正在臨床前和臨床開發(fā)階段的減重不減肌候選藥物。

       ASC47詳細(xì)的作用機(jī)制、臨床前療效和不減肌效果，以及其他臨床前數(shù)據(jù)預(yù)計將在2025年的醫(yī)學(xué)會議上公布。

       ASC47于澳大利亞開展的治療肥胖癥I期研究

       1. 在LDL-C偏高受試者中進(jìn)行的ASC47單藥SAD研究：研究目標(biāo)包括研究在LDL-C偏高受試者中通過皮下注射SAD的超長效ASC47單藥的安全性、耐受性、靶向結(jié)合和藥代動力學(xué)。

       2. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47單藥SAD研究：研究目標(biāo)包括研究在肥胖癥患者（體重指數(shù)（BMI）在30-40）中通過皮下注射SAD的超長效ASC47單藥的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步藥效。

       3. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47單藥MAD研究：在肥胖癥患者（BMI在30-40）中通過皮下注射MAD的ASC47（每四周一次，共三次）。研究目標(biāo)包括超長效ASC47單藥的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步藥效。

       4. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47聯(lián)合替爾泊肽或司美格魯肽MAD研究：肥胖癥患者（BMI在30-40）接受ASC47與替爾泊肽（或司美格魯肽）聯(lián)合用藥治療或替爾泊肽（或司美格魯肽）單藥治療。ASC47的皮下注射頻率為每四周一次，共三次。替爾泊肽（或司美格魯肽）的皮下注射頻率為每周一次，共十二次。研究目標(biāo)包括ASC47與替爾泊肽（或司美格魯肽）聯(lián)合用藥治療對比替爾泊肽（或司美格魯肽）單藥治療的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步藥效。

       參考文獻(xiàn)

       1. Gilani A, et al. Diabetes. 2024; 73(2), 169-177.

       2. Harrison SA, et al. Lancet 2019; 394: 2012–24.

       3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7068.

       關(guān)于歌禮制藥有限公司

       歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創(chuàng)新研發(fā)驅(qū)動型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發(fā)至GMP生產(chǎn)的完整價值鏈。歌禮的管理團(tuán)隊具備深厚的專業(yè)知識及優(yōu)秀的過往成就，在團(tuán)隊的帶領(lǐng)下，歌禮快速推進(jìn)藥物管線開發(fā)，聚焦兩大臨床需求尚未滿足的醫(yī)療領(lǐng)域：代謝性疾病和病毒性疾病，并以全球化的視野進(jìn)行布局。歌禮的研發(fā)管線擁有多款在研藥物。

       消息來源：歌禮制藥有限公司