熱量限制，是指在充分保證生物體營養(yǎng)成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量，是目前在多種模式動物中驗(yàn)證過的最有效的改善健康狀況和延長壽命的方法之一。
之前的許多研究應(yīng)在線蟲、果蠅和小鼠中證實(shí)了熱量限制可以減緩衰老的生物過程并延長健康壽命。更重要的是，近期的一項隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，熱量限制可以減緩健康成年人的衰老，為期2年的減少25%能量攝入的熱量限制飲食，將健康成年人的衰老速度減緩了2%-3%，這對應(yīng)著10%-15%的死亡風(fēng)險降低【1】。
雖然熱量已被廣泛的研究證明可以改善健康、延長壽命，但其中的原理仍然是個謎，尤其是在保護(hù)大腦方面。
2024年1月，巴克衰老研究所的研究人員在Nature 子刊Nature Communications 上發(fā)表了題為：OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction 的研究論文。
該研究揭示了熱量限制飲食延緩衰老和減少神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的具體機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一個名為OXR1的基因發(fā)揮了關(guān)鍵作用，它對于飲食限制所帶來的壽命延長和大腦保護(hù)至關(guān)重要。這項在果蠅和人類細(xì)胞中進(jìn)行的研究還確定了OXR1是減緩衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
該團(tuán)隊之前的研究已經(jīng)提出了一些熱量限制飲食提高壽命和健康壽命的機(jī)制，但不同個體和組織對減少熱量攝入的反應(yīng)存在很大差異。這表明還有未被發(fā)現(xiàn)的機(jī)制在發(fā)揮作用。而這項研究的目的就是嘗試?yán)斫鉃槭裁床煌娜藢崃肯拗骑嬍秤胁煌姆磻?yīng)。
在這項研究中，研究團(tuán)隊對大約200個具有不同遺傳背景的果蠅品系進(jìn)行了全面評估。這些果蠅被喂食兩種不同的飲食，一種是正常飲食，另一種是只有正常營養(yǎng)10%的熱量限制飲食。研究團(tuán)隊從中發(fā)現(xiàn)了五個基因，它們具有特定的變異，在熱量限制飲食模式下顯著影響壽命，其中兩個在人類中有對應(yīng)基因。
接下來，研究團(tuán)隊選擇了一個基因進(jìn)行深入研究，該基因在果蠅中名為mtd，在人類和小鼠中名為OXR1，該基因負(fù)責(zé)保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，但其功能機(jī)制尚不清楚。在人類中，OXR1基因的缺失會導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)缺陷和過早死亡。而在小鼠中，提高OXR1基因表達(dá)則可以改善漸凍癥（ALS）模型的生存率。
為了弄清楚這個在神經(jīng)元中活躍的基因是如何影響整體壽命的，研究團(tuán)隊進(jìn)行了一系列深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，在成年果蠅中敲低mtd基因，會抑制熱量限制飲食帶來的壽命延長效果。
該研究還發(fā)現(xiàn)，mtd/OXR1表達(dá)水平會隨年齡增長而下降，并與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)?strong>逆向轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（Retrome）相互作用。mtd/OXR1的缺失使Retrome不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白質(zhì)運(yùn)輸不當(dāng)和內(nèi)溶酶體缺陷。過表達(dá)Retrome或使用藥物促進(jìn)其穩(wěn)定，能夠挽救mtd缺陷果蠅的壽命和神經(jīng)退行性疾病，以及OXR1突變患者的成纖維細(xì)胞內(nèi)溶酶體缺陷。對果蠅和人類的多組學(xué)分析也表明，mtd/OXR1的降低與衰老和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。而mtd/OXR1過表達(dá)則挽救了果蠅模型中與年齡相關(guān)的視力下降和tau蛋白病。
穩(wěn)定Retrome可挽救mtd/OXR1缺失帶來的神經(jīng)缺陷
論文通訊作者 Pankaj Kapahi 表示，這項工作表明，參與細(xì)胞蛋白質(zhì)再利用的逆轉(zhuǎn)錄酶途徑在營養(yǎng)有限時對保護(hù)神經(jīng)元發(fā)揮關(guān)鍵作用，mtd/OXR1保留了逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，對于神經(jīng)元功能、健康的大腦衰老和熱量限制飲食所帶來壽命延長是必要的。
論文共同通訊作者 Lisa Ellerby 表示，這項研究發(fā)現(xiàn)了一種神經(jīng)元特異性反應(yīng)，介導(dǎo)了熱量限制飲食的神經(jīng)保護(hù)作用。OXR1基因是保護(hù)大腦免受衰老和神經(jīng)疾病影響的重要大腦彈性因子，間歇性禁食或熱量限制飲食等策略，限制營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量，可能會增強(qiáng)OXR1基因表達(dá)水平，從而促進(jìn)其發(fā)揮保護(hù)作用。
論文第一作者 Kenneth Wilson 博士表示，當(dāng)人們限制食物攝入量時，他們通常認(rèn)為這可能會影響他們的消化道或脂肪堆積，但不一定知道這也會對大腦產(chǎn)生影響。這項研究證明，熱量限制飲食會影響一個對大腦很重要的基因——OXR1。
總的來說，這項研究表明，mtd/OXR1在保持逆向轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（Retrome）功能方法發(fā)揮關(guān)鍵且保守的作用，對大腦健康和長壽至關(guān)重要，揭示了熱量限制是延緩大腦衰老和延長壽命的機(jī)制。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00357-y
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