2024年11月5日，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“邦耀生物”）宣布，其基于具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)開(kāi)發(fā)的名為“靶向CD19非病毒 PD1定點(diǎn)整合 CAR-T 細(xì)胞注射液”（管線代號(hào)：BRL-203）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），正式取得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的批準(zhǔn)。該項(xiàng)IND針對(duì)的適應(yīng)癥為“中度或重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）”，這是邦耀生物在治療自身免疫性疾病領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新型CAR-T產(chǎn)品，也是世界首 個(gè)治療自免疾病并獲批IND的非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T產(chǎn)品，為自免疾病的治療提供了多元化的選擇。值得一提的是，邦耀生物非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T療法（管線代號(hào)：BRL-201）此前在治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）中展示了優(yōu)異的臨床安全性與有效性，相關(guān)研究成果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature上，并被評(píng)為“2022年中國(guó)血液學(xué)十大研究進(jìn)展”和“中國(guó)2022年度重要醫(yī)學(xué)進(jìn)展”。

CDE官網(wǎng)獲批截圖

       CAR-T療法成為治療自免疾病的“新選擇”

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，近年來(lái)，盡管SLE患者的長(zhǎng)期生存有所改善，但不可避免的疾病復(fù)發(fā)及其導(dǎo)致的不可逆的器官損傷仍是患者死亡的重要原因，他們的死亡率是普通人群的3-4倍。最近，接連有紅斑狼瘡患者新聞引發(fā)社會(huì)關(guān)注與討論：一位名叫“沙白白”來(lái)自上?；加蠸LE的女生因不愿忍受終身透析的痛苦，決意去瑞士接受安樂(lè)死“體面”地離開(kāi)世界；2023年12月，知名香港女演員周海媚也是因罹患紅斑狼瘡離世，使“不死的癌癥”進(jìn)入大眾視野。接連引起熱議，反映了當(dāng)下紅斑狼瘡患者生存的艱難與無(wú)助，因此，急需新型治療手段實(shí)現(xiàn)病癥的持續(xù)緩解，控制器官損傷，改善患者長(zhǎng)期生存，甚至實(shí)現(xiàn)徹底治愈。

       自身免疫性疾病是一組異質(zhì)性疾病，共同的疾病基礎(chǔ)是免疫耐受受損。目前臨床上常使用免疫抑制劑來(lái)治療自身免疫性疾病，但存在治療周期長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，感染及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，及部分患者不能耐受或療效不佳的情況。靶向B細(xì)胞單克隆抗體提供了新的治療選擇，但依然存在停藥后復(fù)發(fā)、感染及部分患者療效不佳等問(wèn)題。鑒于B細(xì)胞在自身免疫性疾病中的重要作用，國(guó)內(nèi)外已有不少團(tuán)隊(duì)嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于自身免疫性疾病，在包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎性肌病、系統(tǒng)性硬化癥以及重癥肌無(wú)力等自免疾病的治療中已展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床效果。

       邦耀生物非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T治療自免疾病更安全、更有效、更可及！

       然而，無(wú)論是針對(duì)腫瘤還是自免疾病適應(yīng)癥，已上市或在研產(chǎn)品仍集中于采用病毒載體制備的自體CAR-T產(chǎn)品，不可避免存在潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品制備時(shí)間長(zhǎng)可及性低、以及生產(chǎn)成本高等問(wèn)題與挑戰(zhàn)。尤其FDA針對(duì)已上市的病毒載體CAR-T產(chǎn)品陸續(xù)要求“黑框警告”，于2024年4月18日，F(xiàn)DA正式宣布要求接受已上市CAR-T產(chǎn)品治療的患者和臨床試驗(yàn)參與者還應(yīng)該“終身”跟蹤繼發(fā)性T細(xì)胞癌癥的潛在發(fā)展情況。此外，國(guó)家藥監(jiān)局也于2024年2月7日回應(yīng)稱，考慮到嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品（簡(jiǎn)稱“CAR-T產(chǎn)品”）的特性，我國(guó)在批準(zhǔn)四個(gè)CAR-T產(chǎn)品上市時(shí)，也已要求在說(shuō)明書(shū)的“注意事項(xiàng)”中提示使用本品治療后，存在發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的可能性，并提示患者需終身監(jiān)測(cè)繼發(fā)性惡性腫瘤。那么，可見(jiàn)在CAR-T針對(duì)自免適應(yīng)癥的治療中也將會(huì)要求的更加嚴(yán)格。

       相較而言，邦耀生物利用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)（Quikin CART）開(kāi)發(fā)的靶向CD19非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品“BRL-203”則能夠解決現(xiàn)有病毒CAR-T存在的痛點(diǎn)，展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢(shì)：更安全、更有效、更可及。

       產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：

       01、制備快成本低，患者更可及

       BRL-203是在不使用病毒載體情況下，利用2020年獲諾貝爾獎(jiǎng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T淋巴細(xì)胞中PD1位點(diǎn)精確編輯，定點(diǎn)插入靶向CD19的CAR分子，生產(chǎn)工藝上可以極大減少因使用病毒載體帶來(lái)的高昂成本。并且傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品的制備時(shí)間都比較長(zhǎng)，極大增加了患者等待用藥的時(shí)間。而B(niǎo)RL-203產(chǎn)品采用非病毒制備方式，工藝簡(jiǎn)單，只需一步制備，即可同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR的持續(xù)性表達(dá)和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控，大大縮短了整個(gè)CAR-T的制備時(shí)間，最短3天即可完成制備，極大提高了產(chǎn)能，可及時(shí)用于患者的治療。

       02、保證產(chǎn)品均一性，臨床更安全

       非病毒定點(diǎn)整合技術(shù)可以讓每個(gè)CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點(diǎn)，能避免隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，最大 程度保證了CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性。利用該項(xiàng)創(chuàng)新型技術(shù)在前期開(kāi)展的BRL-201治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)中，21例患者接受治療后，未觀察到CAR-T治療相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級(jí)以上細(xì)胞因子風(fēng)暴，證明了非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T療法極具出色的臨床安全性。

       03、打破復(fù)發(fā)難治枷鎖，治療更有效

       此外，通過(guò)已有的BRL-201臨床研究結(jié)果顯示，患者客觀緩解率（ORR）高達(dá)100%，完全緩解率（CR）達(dá)到85.7%，且患者長(zhǎng)期獲益顯著高于現(xiàn)有同類病毒CAR-T產(chǎn)品，截止2024年2月10日，中位總生存（mOS）達(dá)到39個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了20個(gè)月，是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果表明，BRL-201細(xì)胞產(chǎn)品中存在高比例的記憶性T細(xì)胞且具有更強(qiáng)的抗腫瘤免疫功能，回輸后的CAR-T細(xì)胞具有長(zhǎng)期存續(xù)的能力?？梢?jiàn)，證明了非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T療法具有出色的臨床有效性，在自身免疫性疾病的治療中也將展示長(zhǎng)期效益，惠及患者。

       目前，尚未見(jiàn)其它非病毒定點(diǎn)整合CAR-T產(chǎn)品針對(duì)自身免疫性疾病在國(guó)內(nèi)申報(bào)和開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)。未來(lái)，邦耀生物將加速BRL-203產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，致力于為患者帶來(lái)一款從安全性、有效性以及成本方面具有優(yōu)勢(shì)的另一用藥選擇。

       關(guān)于邦耀生物

       上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時(shí)代全球先進(jìn)的細(xì)胞基因藥企，邦耀生物以“以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上海基因編輯與細(xì)胞治療研究中心”，目前已產(chǎn)生100多項(xiàng)專利成果，有19個(gè)項(xiàng)目在20余家知名醫(yī)院開(kāi)展臨床試驗(yàn)，4個(gè)項(xiàng)目已獲批IND，正式進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段，還有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入IND申報(bào)階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T、以及UCART等項(xiàng)目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，具有全球先進(jìn)性，并在Nature、Cell、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)、造血干細(xì)胞平臺(tái)、非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)、通用型細(xì)胞平臺(tái)、增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)五大具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，擁有7000平米GMP中試基地及近100人的運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。邦耀生物通過(guò)患者需求和臨床反饋不斷推動(dòng)研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開(kāi)放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者！