誰能取代司美格魯肽？

       司美格魯肽作為當(dāng)前減肥藥物市場的基石，當(dāng)然會像PD-1里的K藥一樣被作為對照的“標(biāo)準(zhǔn)”。對司美格魯肽的“迭代”，不同研發(fā)者有不同的思路，可謂是八仙過海各顯神通，最常見的思路當(dāng)然是從卷雙靶點(diǎn)開始。

       與禮來有關(guān)的兩大進(jìn)度居前的雙靶點(diǎn)管線替爾泊肽和瑪氏度肽，第二靶點(diǎn)分別選的是GIPR、GCGR。在再下一層的梯隊(duì)中，禮來的三靶點(diǎn)藥物Retatrutide剛剛開啟頭對頭替爾泊肽的III期臨床。諾和諾德的方向則為胰淀素，一邊開發(fā)復(fù)方制劑Cagrisema，一邊開辟雙靶點(diǎn)——胰淀素GLP-1/Amylin。安進(jìn)的AMG133則做成了抗體的形式，并且與替爾泊肽對GIPR的作用并不相同——替爾泊肽對該靶點(diǎn)的作用是激動，AMG133對該靶點(diǎn)的作用是拮抗。此外，小分子非肽類的GLP-1激動劑也值得重視。

       從司美格魯肽這一前輩式的多肽，衍生分化出的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)各不相同，最后誰會在減重市場成為王 者，是未來醫(yī)藥市場的重磅戲碼。

       雙靶點(diǎn)開始分道揚(yáng)鑣

       GLP-1本質(zhì)是個結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜的多肽，技術(shù)壁壘并不算高，目前已經(jīng)涌現(xiàn)了大量的仿制藥，甚至齊魯制藥的仿制司美格魯肽報(bào)的上市申請上，藥物類別不是生物類似藥，而是化學(xué)仿制藥，這在側(cè)面反映了目前司美市場的紅?；^大的市場需求下，產(chǎn)能極速擴(kuò)大，正在極力將生產(chǎn)成本打下。

       整個減重市場的預(yù)期被估的很高。根據(jù)輝瑞測算，GLP-1藥物2030年銷售可達(dá)900億美元。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，2030年全球GLP-1激動劑市場規(guī)模將達(dá)到1150億美元(從2023年到2030年的復(fù)合增長率為14.3%)，多肽藥物市場規(guī)模將達(dá)到2290億美元(從2023年到2030年的符合增長率為12.6%)。

（圖片來源：中金研報(bào)）

       隨著更有潛力的新管線大量涌現(xiàn)，司美格魯肽固然不可能一直維持高速增長和超高市占率，且從替爾泊肽開始，GLP-1管線之間的方向就已經(jīng)發(fā)生了分歧。

       禮來顯然是諾和諾德的最大對手，其在多靶點(diǎn)藥物方面布下了矩陣，第一代雙靶點(diǎn)藥物替爾泊肽靶向GIPR（胃抑制多肽受體），后面則是瑪氏度肽，主要靶向GCGR（胰高血糖素受體）。再之后，禮來的GLP-1類藥物卷到了三靶點(diǎn)：Retatrutide三個受體GLP-1R、GIPR和GCGR一起靶向，在靶點(diǎn)上卷到了極 致。

（圖片來源：公眾號藥研魔鏡）

       諾和諾德布局則有所不同，它在后期的管線布局中主要針對Amylin（胰淀素）。諾和諾德在司美之后最 具看點(diǎn)的是復(fù)方制劑Cagrisema——它是司美格魯肽和長效胰淀素類似物卡格列肽（Cagrilintide）的復(fù)方組合。而它的下一梯隊(duì)，則是GLP-1和Amylin的雙靶點(diǎn)藥物Amycretin。Amylin和胰島素同樣被胰島β細(xì)胞分泌，與胰島素發(fā)揮協(xié)同作用。也是通過增加飽腹感的方式促進(jìn)減重，此外其擁有更好的透過血腦屏障特性以及對肌肉更小的負(fù)面影響。

       此前有關(guān)于該多肽的類似物藥物獲批，用于和胰島素聯(lián)用降低血糖，例如2005年美國上市的普蘭林肽。

（圖片來源：Zealand Pharma官網(wǎng)PPT）

       多肽本身還是肽，是100個以下氨基酸的中小分子，而安進(jìn)，則把減肥藥做成了抗體的形式——大分子的給藥周期和小分子就已經(jīng)有質(zhì)的差別了。AMG133的靶點(diǎn)和替爾泊肽一樣，但AMG133對GIPR是拮抗作用，GIPR激動還是拮抗的設(shè)計(jì)思路源于GIPR（抑胃肽受體）本身的機(jī)制。

       眾所周知，GIPR（抑胃肽受體）激動可增強(qiáng)胰島素信號、增加葡萄糖攝取、與胰島素協(xié)同增加葡萄糖代謝，從而發(fā)揮降血糖作用。但后期安進(jìn)團(tuán)隊(duì)有了不同的發(fā)現(xiàn)：長期的GIPR激活導(dǎo)致GIPR脫敏，不再響應(yīng)后續(xù)的GIP刺激，從而最終實(shí)質(zhì)上發(fā)揮了拮抗作用，此外，可能的易內(nèi)吞效應(yīng)也是可能導(dǎo)致其事實(shí)上拮抗作用的關(guān)鍵。從該底層邏輯出發(fā)，更直接的GIPR拮抗劑AMG133應(yīng)運(yùn)而生。

       以上則是目前GLP-1單靶點(diǎn)藥物之后的幾大MNC布局方向。

       明星管線們的臨床數(shù)據(jù)

       禮來的三靶點(diǎn)藥物Retatrutide已經(jīng)開啟了與替爾泊肽頭對頭的III期臨床，頭對頭自家的上一代藥物，也算展現(xiàn)了其迭代的信心。

       該藥在肥胖適應(yīng)癥的臨床II期結(jié)果已于去年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，根據(jù)研究結(jié)果，主要的臨床終點(diǎn)為24周時的減重百分比，可以看到，劑量組設(shè)置分別為1mg、2mg、4mg、8mg、12mg（其中4mg和8mg的組分出了兩個亞組，分別為初始劑量2mg和初次劑量4mg），對于這些初始劑量低于目標(biāo)劑量的組而言，它們的劑量經(jīng)歷了一個爬坡的過程：每四周逐步增加一次劑量，持續(xù)12周。

（圖片來源：《Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity— A Phase 2 Trial》）

       在主要臨床終點(diǎn)上，24周時，體重百分比方面，1 mg Retatrutide組為-7.2%，4 mg組為-12.9%，8mg組為-17.3%，而12 mg的組達(dá)到了-17.5%，安慰劑組為-1.6%。此外，次要臨床終點(diǎn)48周的體重變化上，12mg組的體重降幅達(dá)到24.2%（安慰劑組為-2.1%），8mg兩個亞組也都超過了20%。

（圖片來源：《Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity— A Phase 2 Trial》）

       諾和諾德的Cagrisema數(shù)據(jù)也一直為投資者所關(guān)注。根據(jù)其官網(wǎng)披露的公司公告，對II期臨床試驗(yàn)的闡述，復(fù)方制劑的劑量為2.4mg的司美＋2.4mg的卡格列肽，每周一次給藥Cagrisema在治療的32周，體重下降達(dá)到15.6%。作為對照，司美的數(shù)據(jù)為5.1%，而卡格列肽的數(shù)據(jù)為8.1%。

       當(dāng)然，這是2022年8月的數(shù)據(jù)了，現(xiàn)在更受人關(guān)注的，還是之后的III期臨床。

       Cagrisema作為兩種單靶點(diǎn)聯(lián)用的復(fù)方制劑，可以說是迭代中的中間產(chǎn)物。真正的第二代降維打擊藥物，是雙靶點(diǎn)藥物Amycretin。

       其I期臨床數(shù)據(jù)在今年得到了披露，根據(jù)其I期口服版本Amycretin的數(shù)據(jù)，在平均基線89kg的16名患者中，該藥實(shí)現(xiàn)了12周13.1%的減重。但由于時間較短，在與禮來三靶點(diǎn)的比較中還處于難分勝負(fù)的狀態(tài)，根據(jù)禮來三靶點(diǎn)二期臨床的曲線來看，在12周的時間段，12mg組的減重百分比也在12-13%左右。

（圖片來源：諾和諾德官網(wǎng)PPT）

       當(dāng)然，Amycretin目前比三靶點(diǎn)是稍慢一步的。Cagrisema和它的臨床進(jìn)度接近或者說稍快，它們都要對決安進(jìn)的一月用藥一次的減重抗體——AMG-133。

       AMG133的減重適應(yīng)癥一期臨床方面，具體數(shù)據(jù)已經(jīng)在文章《創(chuàng)新藥二哥的榜樣：最強(qiáng)減肥藥破局者》中有了較為細(xì)致的解讀：接受劑量為420 mg的AMG 133治療的患者在大約12周時體重與基線相比，平均降低14.5%。不過該研究單組患者是最少的，單組人數(shù)為6，造成的個體間差異或許較大。

（圖源：A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings）

       總體來說，臨床I期小樣本的療效上，AMG133和Amycretin和三靶點(diǎn)在12周這個時間點(diǎn)，還沒有太明顯的療效差別。而給藥上，目前AMG133作為抗體而言，推測將以皮下注射方式給藥，而Amycretin是口服版本的數(shù)據(jù)，患者依從性上Amycretin會好很多，不過Amycretin的劑量達(dá)到了50mg，對比此前的GLP-1藥物而言顯得很高，哪怕是禮來的三靶點(diǎn)，最高劑量組也才爬坡到12mg。

       安進(jìn)的AMG133將會在年底公布臨床II期的頂線數(shù)據(jù)。至少目前而言，下一代明星管線之間還是打得難舍難分的狀態(tài)。

       值得關(guān)注的相關(guān)biotech

       上述的MNC的管線非常具有參考價值，但對于投資而言，藥企的市值與臨床數(shù)據(jù)的催化效應(yīng)成反比。市值越大，單條管線能對股價造成的催化量越小。因此，如果要追求減肥數(shù)據(jù)對公司價值的催化變動，可以去關(guān)注深耕GLP-1相關(guān)管線的biotech們。

       吃到減肥藥紅利的biotech中，Viking首當(dāng)其沖。目前其市值已經(jīng)超過了80億美元。其核心管線為減重管線VK2735。

       VK2735可以看做替爾泊肽的me better，也是GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)的激動劑。根據(jù)其今年2月公布的VK2735頂線數(shù)據(jù)，接受15 mg劑量治療13周的患者體重減輕達(dá)14.7%，這對前文所述的12周節(jié)點(diǎn)而言是一個非常驚艷的數(shù)字，目前是同靶點(diǎn)中潛在的best，有著和下一代三靶點(diǎn)以及胰淀素雙靶點(diǎn)去競爭的潛力。

       并且從這次臨床II期數(shù)據(jù)來看，樣本量也足夠大，和I期臨床的10人左右及以下不同，本次II期試驗(yàn)的每組人數(shù)達(dá)到35人，且P值小于0.0001，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義較顯著。當(dāng)然，Viking目前推進(jìn)較前的是皮下注射版本，而諾和諾德則優(yōu)先推進(jìn)口服版本，依從性自然是后者更好。

（圖片來源：Viking Therapeutics Announces Positive Top-Line Results from Phase 2 VENTURE Trial of Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist VK2735 in Patients with Obesity）

       VK2735的口服版本則或許還太早期，臨床I期試驗(yàn)時間僅為4周。其臨床I期數(shù)據(jù)在今年3月份公布，劑量最高的40mg劑量組中，20mg一周給藥一次后，40mg給藥三次，體重變化為5.3%。這當(dāng)然對一個月長度的效果來說很驚艷，目前口服版本的臨床II期也在持續(xù)推進(jìn)。

       根據(jù)其今年半年報(bào)，VK2735的皮下注射版本臨床III期試驗(yàn)和口服版本的臨床II試驗(yàn)即將啟動。

       這條雙靶點(diǎn)的潛在Best in class管線，確實(shí)展現(xiàn)了其獨(dú)特的差異化療效和價值。

       國內(nèi)方面也有不容小覷的biotech，EccoGene（誠益生物）便是一例。其相關(guān)管線ECC5004得到了阿斯利康的青睞，近期完成該管線1.85億美元的預(yù)付款，18.25億美元的里程碑獎付款的巨額BD。近期，其臨床IIb期試驗(yàn)即將啟動,作為一款每日一次的口服小分子GLP-1R，其follow的是禮來的LY3502970（奧格列龍）。

       奧格列龍目前在禮來也是作為一個重要減重方向去推進(jìn)，畢竟是和多肽完全不同的方向，作為小分子藥物，患者依從性會好很多。根據(jù)其2期臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，較高劑量的奧格列龍口服后在26周時減重最多達(dá)到13%（36mg和45mg劑量組）左右。這對于單靶點(diǎn)藥物而言已屬十分驚艷。

       結(jié)語：

       GLP-1自司美格魯肽之后分道揚(yáng)鑣，替爾泊肽已經(jīng)在商業(yè)化上吃到了第一個大螃蟹。而之后那些分道揚(yáng)鑣的管線們究竟誰能笑到最后呢？至少目前來看，大家在12周這個節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)都差距不是很大。不同的機(jī)制未來會造成的長期副作用也許也會不同，這場長周期的賽跑，還有很多年載需要我們投資者去follow。