近幾年，創(chuàng)新藥行業(yè)一直在等待PD-1抑制劑之后的下一場(chǎng)波瀾。GLP-1作為一個(gè)兼具醫(yī)療和消費(fèi)屬性的超級(jí)新品應(yīng)聲而來(lái)，提前鎖定下一代藥王。

       過(guò)去的半年報(bào)季，兩大國(guó)際減重藥龍頭禮來(lái)、諾和諾德用銷售額驗(yàn)證GLP-1抑制劑的巨大潛力：2024H1，禮來(lái)的替爾泊肽銷售額達(dá)到66.56億美元，同比增長(zhǎng)329%。諾和諾德的司美格魯肽銷售額達(dá)129億美元，同比增長(zhǎng)43%。

       巨大的誘惑面前，人人都想分一杯羹。而拔得國(guó)產(chǎn)GLP-1糖尿病、減重創(chuàng)新藥頭籌的，是一家生于90年代的藥企——上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司。

       2016年12月貝那魯肽獲批上市，成為我國(guó)糖尿病領(lǐng)域首 款原創(chuàng)新藥；2023年7月貝那魯肽超重/肥胖適應(yīng)癥獲批，填補(bǔ)我國(guó)減重領(lǐng)域新藥空白。從全球研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，貝那魯肽是繼利拉魯肽、司美格魯肽之后，第三款獲批的GLP-1類減重新藥，在國(guó)內(nèi)約40家企業(yè)的GLP-1藥物進(jìn)入減重臨床開(kāi)發(fā)階段的當(dāng)下，仁會(huì)生物的菲塑美（貝那魯肽減重版）已經(jīng)上市一年。

       時(shí)間拉回到1999年，GLP-1領(lǐng)域遠(yuǎn)不是現(xiàn)在這般繁花錦簇，甚至創(chuàng)新生物藥的研發(fā)環(huán)境都是一片荒蕪，仁會(huì)生物又是如何走上GLP-1類藥物創(chuàng)新這條道路的呢？

       站在世紀(jì)之交的遠(yuǎn)眺者

       仁會(huì)生物前身是“華誼生物”，上海人更熟悉其母公司上海華誼集團(tuán)。

       上海華誼集團(tuán)是1996年由原上海市化工局和上海醫(yī)藥局聯(lián)合重組改制而來(lái)，“華”和“誼”是“化”和“醫(yī)”的諧音，背負(fù)著帶領(lǐng)化工和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)調(diào)整和升級(jí)的歷史任務(wù)。

       90年代，產(chǎn)學(xué)界對(duì)生物技術(shù)的追捧方興未艾。基于深厚的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)背景，華誼集團(tuán)對(duì)開(kāi)發(fā)生物醫(yī)藥勢(shì)在必得。但生物醫(yī)藥畢竟是新興領(lǐng)域，基礎(chǔ)薄弱。直到1999年，在兩位科學(xué)家的探索下，華誼集團(tuán)終于明確了生物藥的發(fā)展方向，為此成立上海華誼生物技術(shù)有限公司，開(kāi)啟GLP-1多肽類藥物的開(kāi)發(fā)。

       這兩位科學(xué)家分別是集團(tuán)公司的技術(shù)總監(jiān)伍登熙，原中科院生物工程中心副主任孫玉琨。伍登熙兼任華誼生物董事長(zhǎng)，孫玉琨擔(dān)任首席科學(xué)家。

       伍登熙本科畢業(yè)于清華大學(xué)，是中國(guó) 第一代化工博士；曾任上海交通大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系系主任；后于1987年遠(yuǎn)赴英國(guó)，在近10年的時(shí)間里先后在Birmingham大學(xué)和Bath大學(xué)從事生物工程和膜技術(shù)領(lǐng)域的研究。孫玉琨長(zhǎng)期在中科院系統(tǒng)從事研究工作，曾兩次榮獲國(guó)家自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（集體）。兩位科學(xué)家都是享受國(guó)務(wù)院特殊津貼專家。

       時(shí)任華誼集團(tuán)董事長(zhǎng)俞德雄提出華誼生物的藥物開(kāi)發(fā)原則：做覆蓋患者人群多、價(jià)格便宜、有社會(huì)影響的大藥。伍登熙面向各界仔細(xì)衡量過(guò)后，排除了腫瘤藥、老年癡呆藥，選定了糖尿病藥物作為方向，并決心不跟隨，只做創(chuàng)新藥。

       彼時(shí)，GLP-1的生理機(jī)制已經(jīng)比較明確，國(guó)外研究人員通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和初步的人體試驗(yàn)，表明GLP-1具有成為治療2型糖尿病候選藥物的可能。至于運(yùn)用基因工程技術(shù)規(guī)?；a(chǎn)GLP-1的可能性，“孫玉琨教授表示對(duì)構(gòu)建基因工程菌和高密度發(fā)酵有把握，而我從商業(yè)化生產(chǎn)的角度看，認(rèn)為開(kāi)發(fā)出一個(gè)生產(chǎn)制備工藝，似也沒(méi)有邁不過(guò)去的坎。”伍登熙回憶。

       仁會(huì)生物現(xiàn)任總經(jīng)理左亞軍原本在華誼集團(tuán)工作，抱著從事創(chuàng)新生物藥物的理想，寧可降薪，亦毅然加入了rhGLP-1(7-36)的開(kāi)發(fā)隊(duì)伍。年輕的左亞軍沒(méi)有想到，從1999年開(kāi)始研發(fā)，到貝那魯肽糖尿病適應(yīng)癥上市，用了長(zhǎng)達(dá)17年時(shí)間。面對(duì)著當(dāng)時(shí)還遠(yuǎn)不完備的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)社會(huì)大環(huán)境，這支隊(duì)伍邊干邊學(xué)，從原藥制備工藝到劑型，從動(dòng)物模型到PK分析方法的建立，從藥學(xué)到藥理毒理，一步步將研究從臨床前推進(jìn)到臨床試驗(yàn)。

       做原始創(chuàng)新的挑戰(zhàn)

       研發(fā)展開(kāi)的初期，公司面臨多重壓力。

       首先是資金緊張。當(dāng)時(shí)社會(huì)上的投資機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)基金少之又少，公司資金唯一來(lái)自集團(tuán)，前十年每年約1000萬(wàn)元。在確保GLP-1研發(fā)的情況下，公司還開(kāi)發(fā)并轉(zhuǎn)讓了治療骨質(zhì)疏松的鮭魚(yú)降鈣素，以緩解資金壓力。其二是與創(chuàng)新藥研發(fā)密切相關(guān)的法規(guī)尚在完備的過(guò)程中。其三，也是最要緊的，要不要開(kāi)發(fā)“全人源GLP-1”？

       在1999年確定GLP-1為靶點(diǎn)后，公司設(shè)計(jì)合成了上百個(gè)不同氨基酸序列的肽鏈，包括半衰期改長(zhǎng)的分子結(jié)構(gòu)，也包含未經(jīng)任何改構(gòu)的全人源GLP-1——貝那魯肽。它們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)相差無(wú)幾，都看到了效果。

       公司傾向于貝那魯肽。因?yàn)閺纳飳W(xué)上看，沒(méi)有抗原就沒(méi)有抗體，與天然結(jié)構(gòu)完全一致的藥物，抗體產(chǎn)生的幾率很小。而糖尿病病程長(zhǎng)，藥物使用可能伴隨患者終生，完全按照人源序列進(jìn)行設(shè)計(jì)，可以避免中和抗體產(chǎn)生，同時(shí)也能避免藥物蓄積，在很大程度上可以帶來(lái)更好的安全性。

       然而當(dāng)時(shí)在國(guó)際上，專家學(xué)者認(rèn)為全人源GLP-1半衰期短，十幾分鐘就會(huì)被降解，無(wú)法成藥。還有研究者認(rèn)為，除非24小時(shí)不間斷輸注，否則全人源GLP-1沒(méi)用。

       外國(guó)人都說(shuō)沒(méi)有成藥性，你們憑什么能做成？面對(duì)這樣的局面，伍登熙心里一直不安。當(dāng)時(shí)，GLP-1在人體內(nèi)起作用的機(jī)制還沒(méi)有明確結(jié)論。伍登熙想：如果GLP-1是脈沖式作用，我們就可以搞下去，但是如果反之，我們就搞不成。

       他四處奔走，利用華誼集團(tuán)社會(huì)資源廣泛的優(yōu)勢(shì)，與各界專家探討。一次，國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)主席Paul M.Vanhoutte教授來(lái)中國(guó)訪問(wèn)，伍登熙把他請(qǐng)到公司，希望聽(tīng)到他的意見(jiàn)。

       Paul給出的意見(jiàn)是：GLP-1在人體中應(yīng)該是起作用時(shí)出現(xiàn)，不需要時(shí)消失；他說(shuō)“上帝”比人聰明，一個(gè)藥能像人體內(nèi)的原有物質(zhì)一樣起作用，一定是最好 的。如果把GLP-1半衰期改長(zhǎng)，這是人的行為，是非自然的，你不知道會(huì)發(fā)生什么。

       這個(gè)看法與公司不謀而合，再加上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供的依據(jù)，公司決定開(kāi)發(fā)全人源GLP-1藥物不動(dòng)搖。至于為什么全人源GLP-1半衰期這么短卻能發(fā)揮藥效，這個(gè)問(wèn)題直到近年才在一些GLP-1的基礎(chǔ)研究中陸續(xù)得到答案。

       借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)和GLP-1受體激活機(jī)理研究，顯示天然GLP-1的作用模式是“開(kāi)關(guān)式”的。按一下開(kāi)關(guān)，后續(xù)的作用通路就打開(kāi)了，燈就亮了，而不用一直去按它，即不需要持續(xù)去刺激受體。GLP-1對(duì)降糖通路的激活能夠持續(xù)一個(gè)小時(shí)以上，基本覆蓋了餐后時(shí)間。研究還顯示，天然GLP-1與受體的結(jié)合直接而充分，所以貝那魯肽才能在短時(shí)間內(nèi)起到顯著的效果。

       縱觀GLP-1靶點(diǎn)的研發(fā)進(jìn)展，多肽序列就是在從非人源逐步走向以人源為模板。然而在仁會(huì)生物將人源性看得無(wú)比重要的當(dāng)初，這個(gè)觀念因?yàn)榧夹g(shù)限制以及行業(yè)對(duì)免疫原性問(wèn)題認(rèn)識(shí)不夠，重要性并未得到體現(xiàn)。但是，仁會(huì)生物相信更高的標(biāo)準(zhǔn)才是真正的未來(lái)。

       得道多助。仁會(huì)生物自完成臨床前研究之后，就得到各級(jí)政府的關(guān)心，陸續(xù)簽約了國(guó)家科技部“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重大項(xiàng)目、上海市重大科技攻關(guān)項(xiàng)目，并獲得相應(yīng)資金的支持。

       第一款國(guó)產(chǎn)GLP-1的誕生

       2012年，仁會(huì)生物提交了貝那魯肽凍干粉制劑的上市申請(qǐng)，至此研發(fā)之路已經(jīng)用時(shí)13年。

       然而在新藥評(píng)審答辯時(shí)，有專家提出“進(jìn)口產(chǎn)品都是水針，凍干粉制劑在臨床上依從性較差”的質(zhì)疑。其實(shí)，在對(duì)800多種配方和上萬(wàn)個(gè)樣品篩選的基礎(chǔ)上，仁會(huì)生物在2012年已經(jīng)取得突破，做出了貝那魯肽水針并獲得了國(guó)際專利。

       知曉這一情況后，臨床專家鼓勵(lì)仁會(huì)生物直接提交水針上市申請(qǐng)。為了讓水針在符合注冊(cè)法規(guī)要求的前提下獲批，仁會(huì)生物奔走在注冊(cè)司和CDE之間尋找解決辦法，得到了上海市政府、CDE和上海藥監(jiān)局的指導(dǎo)和幫助。

       “我們花了兩年時(shí)間才把注冊(cè)路徑走通，到2015年終于可以審評(píng)了，‘7·22’來(lái)了。”左亞軍無(wú)奈地說(shuō)。

       2015年7月22日，CFDA（現(xiàn)NMPA）發(fā)出臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查公告（2015年第117號(hào))，組織對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的檢查。“7·22”是中國(guó)臨床試驗(yàn)發(fā)展的分水嶺。

       那時(shí)藥企面臨兩個(gè)選擇：要么自主撤銷申請(qǐng)，要么堅(jiān)持申請(qǐng)。如果選擇后者，那么在接下來(lái)的核查中若出現(xiàn)問(wèn)題，該藥品的研發(fā)公司三年之內(nèi)不能提交上市申請(qǐng)。大多數(shù)藥企先后撤銷了申請(qǐng)，因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)的行業(yè)環(huán)境下，“注水的”臨床似乎成了一種習(xí)慣，而面對(duì)突如其來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)提高，大多數(shù)機(jī)構(gòu)只有這一種選擇。

       貝那魯肽的臨床試驗(yàn)在全國(guó)23個(gè)中心進(jìn)行，共有四五百例病人參與了臨床試驗(yàn)，如被發(fā)現(xiàn)有任何一點(diǎn)主觀故意造成的問(wèn)題，都會(huì)讓公司十多年的心血?dú)в谝坏?。?dāng)時(shí)，合作的23個(gè)研究中心都是優(yōu)中選優(yōu)，內(nèi)分泌科全國(guó)排名前列，仁會(huì)生物對(duì)研究中心有信心，加上自身多年新藥研究一貫的實(shí)事求是，坦然選擇了接受審查。最終貝那魯肽通過(guò)了13位專家為時(shí)兩個(gè)星期的嚴(yán)格審查，完成了獲批前最后一步。

       貝那魯肽用于2型糖尿病的適應(yīng)癥成功獲批后，左亞軍來(lái)不及慶祝，開(kāi)始推進(jìn)新藥進(jìn)入市場(chǎng)。同時(shí)，根據(jù)貝那魯肽在臨床應(yīng)用中獲得的大量“糖胖”患者真實(shí)數(shù)據(jù)，琢磨開(kāi)發(fā)減肥適應(yīng)癥。

       考慮到那時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)減肥治療藥物的接受程度，仁會(huì)生物先于2016年在美國(guó)開(kāi)展了減肥臨床研究。此后，《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》提出了“超重、肥胖人口增長(zhǎng)速度明顯放緩”的目標(biāo)。2019年，仁會(huì)生物在開(kāi)啟了中國(guó)首 個(gè)減重領(lǐng)域的注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

       由于之前已經(jīng)走通了臨床前藥學(xué)研究、臨床方案設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的流程，仁會(huì)生物充分利用已經(jīng)建立起來(lái)的研發(fā)體系，提高了貝那魯肽減重適應(yīng)癥的研發(fā)效率。

       減重畢竟是一個(gè)全新的治療領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)沒(méi)有現(xiàn)成的治療指南和臨床研究指南。左亞軍帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在那段時(shí)間不停地跟CDE專家、臨床專家和統(tǒng)計(jì)專家一起商討、制定臨床方案；進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，又和臨床醫(yī)生討論執(zhí)行細(xì)節(jié)和標(biāo)準(zhǔn)。幾乎每遇到一個(gè)新問(wèn)題，都要坐下來(lái)討論，達(dá)成共識(shí)，然后操作執(zhí)行，為形成臨床研究規(guī)范進(jìn)行了有益的探索。

       伴隨著貝那魯肽減重適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，國(guó)內(nèi)進(jìn)行減重藥物研發(fā)的各項(xiàng)規(guī)范和指南也逐步建立。

       用差異化優(yōu)勢(shì)應(yīng)對(duì)市場(chǎng)變化

       國(guó)內(nèi)減重市場(chǎng)不斷擴(kuò)容，弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，由于我國(guó)生活條件改善以及運(yùn)動(dòng)缺乏等因素，導(dǎo)致近年肥胖人口迅速增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年達(dá)到3.29億人。西南證券楊天笑分析稱，中國(guó)GLP-1RA用于肥胖、減重遠(yuǎn)期市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)約910.3億元。

       仁會(huì)生物的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手也在增多。

       2024年6月25日，諾和諾德的司美格魯肽注射液在中國(guó)獲批減肥適應(yīng)癥。在司美格魯肽引領(lǐng)下，GLP-1長(zhǎng)效抑制劑成為當(dāng)下最時(shí)興的研發(fā)方向。

       然而，同質(zhì)化研發(fā)帶來(lái)了一定的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力。如何通過(guò)差異化設(shè)計(jì)和提高藥物療效來(lái)避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，成為企業(yè)需要考慮的關(guān)鍵問(wèn)題。

       Paul教授曾向左亞軍確認(rèn)過(guò)，有沒(méi)有聽(tīng)從自己的建議選擇全人源GLP-1。答案是肯定的，而且仁會(huì)生物越發(fā)有信心。因?yàn)槿嗽炊绦е苿┑牟町惢瘍?yōu)勢(shì)在臨床上被多次證明，臨床價(jià)值不斷展現(xiàn)出來(lái)。

       人體腸道自然分泌的GLP-1具有顯著的節(jié)律特性，在一天內(nèi)，GLP-1在血液中的波動(dòng)呈現(xiàn)三個(gè)餐后“高峰”。貝那魯肽隨餐給藥，模擬天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理節(jié)律。

       從減重效果來(lái)看，貝那魯肽療程短，見(jiàn)效快，可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最大維持劑量，用藥3～4個(gè)月，可降低體重6～13%。同時(shí)，貝那魯肽給藥4個(gè)月停藥3個(gè)月，反彈率僅為0.78%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全球已上市的其他GLP-1類減重藥物。

       對(duì)于其他減重藥物普遍帶來(lái)的肌肉大量流失問(wèn)題，貝那魯肽也展現(xiàn)出較大優(yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究中，使用貝那魯肽治療的超重/肥胖患者12周后體重較基線平均減輕9.5±0.8%(9.1±0.9kg)，減少的體重大部分為軀干脂肪及腹部脂肪，其中瘦體重減少1.5kg，占總體重減少的16.5%。相比之下，長(zhǎng)效GLP-1的減肌占比從29.8%到40%不等。

       2023年7月，貝那魯肽注射液（菲塑美）獲批用于成年人體重管理，進(jìn)入商業(yè)化階段。在院端市場(chǎng)，仁會(huì)生物將目光重點(diǎn)投向肥胖的備孕群體。

       肥胖是女性不孕癥的誘因之一，還會(huì)讓孕產(chǎn)期的不良情況風(fēng)險(xiǎn)增高，醫(yī)生往往會(huì)勸肥胖的備孕女性減肥。許多長(zhǎng)效GLP-1制劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)被證實(shí)有生殖毒性，用藥結(jié)束兩個(gè)月后還能被檢測(cè)到，加上卵泡形成時(shí)間，大概三個(gè)月后才能夠備孕。但長(zhǎng)效GLP-1制劑停藥三個(gè)月后，又存在體重反彈的可能。

       相比之下，貝那魯肽優(yōu)勢(shì)明顯，其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未觀察到遺傳毒性和生殖毒性，用藥后能夠直接開(kāi)始備孕。

       在非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)，貝那魯肽的商業(yè)化由合作方推進(jìn)，仁會(huì)生物提供7*24小時(shí)醫(yī)學(xué)支持。左亞軍說(shuō)，“非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)跟肥胖人群是深度接觸的，能夠?qū)Ψ逝秩巳旱纳罘绞浇嚯x指導(dǎo)。生活方式干預(yù)配合藥物的治療，這才是我們認(rèn)為對(duì)病人負(fù)責(zé)任的治療方式。”

       仁會(huì)生物始終將安全性和療效放在最重要的位置，一度被詬病忽略了依從性，其實(shí)不然。在實(shí)際的減重治療中，菲塑美的使用頻次非常靈活，取決于患者的減重需求和生活習(xí)慣，可以下降至一日兩針甚至一針。仁會(huì)生物還在設(shè)計(jì)菲塑美預(yù)填充注射筆時(shí)，加入了隱針裝置，讓患者看不到針頭，減少不必要的恐懼。同時(shí)因?yàn)獒橆^極細(xì)，痛感并不明顯，往注射部位上一按就完成了給藥，被患者稱之為“蓋章”。

       華安證券統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)目前已有112款GLP-1類新藥進(jìn)入臨床階段。還有不少蹭減肥藥熱度的企業(yè)。百舸爭(zhēng)流中，菲塑美是第一款在中國(guó)獲批用于減肥的新藥，先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。

       而接下來(lái)，仁會(huì)生物還打算圍繞貝那魯肽進(jìn)行給藥方式的創(chuàng)新，例如皮下泵、透皮貼劑、鼻噴等。與此同時(shí)，仁會(huì)生物已經(jīng)具備10公斤級(jí)GLP-1原液生產(chǎn)能力，年水針產(chǎn)能可達(dá)數(shù)百萬(wàn)支，用以面對(duì)當(dāng)前多肽類減肥藥物的產(chǎn)能問(wèn)題。

       從臨床到商業(yè)化生產(chǎn)，從教育推廣到細(xì)分市場(chǎng)需求的滿足，行業(yè)的風(fēng)口是很容易去追逐，但在一個(gè)領(lǐng)域里長(zhǎng)期堅(jiān)守，對(duì)一類疾病做到穿透式理解，才是一家“百年企業(yè)”應(yīng)該去做的事情。

       仁會(huì)生物“國(guó)產(chǎn)第一”的頭銜是25年的深耕所換來(lái)的，它用25年說(shuō)明一個(gè)道理：慢即是快。

       而未來(lái)，踏上這條路的中國(guó)藥企還會(huì)有很多，應(yīng)該給予他們足夠的理解，因?yàn)橹尾【热说尼t(yī)藥行業(yè)，相比其它賽道更需要一些長(zhǎng)期的選手。