BioNTech和Moderna過(guò)去幾年的迅速崛起之路依舊令投資者回味。

       以BioNTech為例，其在2019年僅僅是市值不到30億美元的“無(wú)名小卒”，乘著mRNA疫苗在新冠期間的東風(fēng)，公司在21年的市值飆升超過(guò)了千億美元。原因無(wú)它，只因mRNA疫苗徹底顛覆了傳統(tǒng)疫苗的行業(yè)邏輯，這便是時(shí)代對(duì)于技術(shù)突破迭代贈(zèng)予的紅利。

       就在上一波東風(fēng)還未完全消散，新一輪的風(fēng)口又接踵而來(lái)，風(fēng)口的答案源自于mRNA技術(shù)在實(shí)體瘤領(lǐng)域中的突破。

       近日BioNTech的BNT111聯(lián)合PD-1在黑色素瘤適應(yīng)癥II期臨床上的成功，正是其想象力的重要里程碑兌現(xiàn)。這與去年moderna的mRNA-4157聯(lián)合K藥治療黑色素瘤的結(jié)果形成了相互印證，共同證明了mRNA在黑色素瘤上的潛力空間，

       但投資者或許更為關(guān)注的是，mRNA疫苗雙雄究竟誰(shuí)能率先沖線成功。

01

劃時(shí)代的疫苗突破

       眾所周知，傳統(tǒng)的疫苗都是將病毒進(jìn)行滅活或者通過(guò)一些方式培養(yǎng)使其定向變異，然后將其制備成制劑，注射進(jìn)入患者體內(nèi)，從而達(dá)到激活人體B細(xì)胞，使其產(chǎn)生抗體并使B細(xì)胞擁有記憶功能，在遇到真正的病毒時(shí)，有記憶的B細(xì)胞可以迅速活化成為效應(yīng)B細(xì)胞，合成大量抗體來(lái)殺滅病毒。傳統(tǒng)疫苗的核心，在于用沖淡過(guò)的毒性讓人體的B細(xì)胞對(duì)特定抗原產(chǎn)生記憶。近幾年最典型的滅活疫苗就是科興的新冠疫苗克爾來(lái)福。

       但機(jī)制的底層邏輯形成了傳統(tǒng)滅活疫苗本身的很多桎梏。在生產(chǎn)上，它比較主流的方式是需要用細(xì)胞去培養(yǎng)抗原（大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)以雞胚培養(yǎng)為主），然后一步步進(jìn)行滅活和純化。用細(xì)胞去大規(guī)模培養(yǎng)抗原這一步便大大延長(zhǎng)了疫苗的生產(chǎn)周期，且需要人工的步驟較多，嚴(yán)重限制了其產(chǎn)能的擴(kuò)大。

       并且在傳統(tǒng)的認(rèn)知中，疫苗一般是用來(lái)治療傳染病的。這是因?yàn)樵趥鹘y(tǒng)疫苗中的抗原在進(jìn)入人體時(shí)已經(jīng)是蛋白質(zhì)，因此只能以外源性抗原的角度刺激CD4+T細(xì)胞，然后走體液免疫的路線去誘導(dǎo)B細(xì)胞。而癌癥不屬于外源性抗原的范疇，要解決癌癥，需要CD8+T細(xì)胞以細(xì)胞免疫的方式去解決，因此，滅活疫苗這條外源性抗原的路徑將其限制在了外源性細(xì)菌和病毒的范疇。

       但也由此，技術(shù)的迭代隨之發(fā)生。mRNA的出現(xiàn)顛覆了上述疫苗的傳統(tǒng)邏輯。

       機(jī)制上，mRNA疫苗跳過(guò)如上步驟，用滅活的抗原去刺激B細(xì)胞的過(guò)程，而是在進(jìn)入細(xì)胞后，直接由核糖體將其翻譯成蛋白質(zhì)抗原，跳過(guò)了此前B細(xì)胞被刺激后，需要通過(guò)DNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生RNA的過(guò)程。這樣的好處之一是mRNA只存在于細(xì)胞中的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，不會(huì)像DNA類疫苗一樣進(jìn)入細(xì)胞核，從而引發(fā)人體的基因變異，嚴(yán)重情況會(huì)引發(fā)癌癥。

       mRNA被轉(zhuǎn)錄成為抗原后，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的機(jī)制如下：免疫機(jī)制上大體就是人體經(jīng)典的對(duì)病毒免疫應(yīng)答流程，CD8T細(xì)胞負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫，裂解被感染的宿主細(xì)胞，CD4T細(xì)胞負(fù)責(zé)輔助，既輔助CD8細(xì)胞免疫，也輔助B細(xì)胞體液免疫；B細(xì)胞自不必說(shuō)，分化為效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體大殺四方。

       （圖源：健康西充）

       而在疫情時(shí)代，該疫苗表現(xiàn)出來(lái)的讓兩種無(wú)與倫比的迭代優(yōu)勢(shì)：

       1、可以有效應(yīng)對(duì)變異毒株。mRNA疫苗以新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）為抗原來(lái)轉(zhuǎn)錄mRNA，而刺突蛋白發(fā)生明顯變異并使病毒維持相同感染能力的幾率較小。當(dāng)時(shí)之所以?shī)W密克戎毒株卷土重來(lái)，就是因?yàn)樗牡鞍装l(fā)生了明顯變異，不過(guò)同時(shí)也大大削弱了其致病性。

       2、生產(chǎn)周期遠(yuǎn)遠(yuǎn)縮短。傳統(tǒng)的滅活疫苗既然要用到滅活的毒株，那就必須要用到細(xì)胞培養(yǎng)，然后再用高溫，射線或者甲醛等方式使其喪失活性，其中的細(xì)胞培養(yǎng)方式周期較長(zhǎng)，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)是個(gè)較大的負(fù)面作用。

       而mRNA的生產(chǎn)方式目前則更加適合大規(guī)模生產(chǎn)：直接將批量將病毒DNA轉(zhuǎn)進(jìn)質(zhì)粒中，將質(zhì)粒導(dǎo)入大腸桿菌，然后培養(yǎng)擴(kuò)增大腸桿菌，只需要四天的培養(yǎng)發(fā)酵，然后就可以分解大腸桿菌，分離純化獲得DNA，然后再經(jīng)過(guò)人工轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，將DNA變成RNA，轉(zhuǎn)錄的過(guò)程只需要數(shù)小時(shí)。最后也是非常關(guān)鍵的技術(shù)壁壘：將mRNA加入與脂質(zhì)納米粒（LNP）結(jié)合，使其不會(huì)再人體細(xì)胞內(nèi)被各種RNA酶降解。

       以威高生物生產(chǎn)周期為例：傳統(tǒng)疫苗一般要5-6個(gè)月的生產(chǎn)周期，而威高mRNA疫苗可以在40天左右就能完成生產(chǎn)制備。而當(dāng)年新冠期間，美國(guó)一年就生產(chǎn)了十幾億支，三個(gè)月的產(chǎn)量就能實(shí)現(xiàn)美國(guó)全民注射，一年的產(chǎn)量就可以解決幾十個(gè)國(guó)家的全民需求。

       mRNA的市場(chǎng)也在那個(gè)時(shí)代完成了光速的規(guī)模躍遷，2021年，它的市場(chǎng)規(guī)模直接從0飛躍到了600億美元。在藥物商業(yè)化歷史上成為了不可復(fù)制的奇跡。而之后，它將會(huì)在另一個(gè)領(lǐng)域延續(xù)這個(gè)奇跡，改變另一個(gè)市場(chǎng)的邏輯。

       mRNA疫苗相對(duì)于傳統(tǒng)疫苗而言，真正的降維打擊。在于腫瘤領(lǐng)域：用特異性抗原機(jī)制結(jié)合細(xì)胞免疫殺滅腫瘤細(xì)胞。

       當(dāng)編碼腫瘤特異性抗原的mRNA被導(dǎo)入人體后，它們會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的翻譯機(jī)器識(shí)別并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的抗原蛋白。這些抗原蛋白隨后被呈遞給免疫系統(tǒng)中的抗原呈遞細(xì)胞，從而讓T細(xì)胞的細(xì)胞免疫開(kāi)始起效，去殺滅那些帶有帶有相關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞。這么聽(tīng)起來(lái)，它是否只是另一種靶向藥？不，它還兼具疫苗的特色：少數(shù)T細(xì)胞會(huì)分化為記憶T細(xì)胞，長(zhǎng)期存在于體內(nèi)，形成對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫記憶。

       與其它的療法聯(lián)合治療，將成為mRNA疫苗未來(lái)的重點(diǎn)方向。在未來(lái)，腫瘤疫苗將會(huì)展現(xiàn)出更大的市場(chǎng)潛力，根據(jù)中信證券的研報(bào)，在2025年，如果以一定百分比去測(cè)算增長(zhǎng)，全球年度新增診斷患者數(shù)將達(dá)到2050萬(wàn)人，而以0.5%滲透率測(cè)算，腫瘤疫苗的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到105億美元，未來(lái)前途不可估量。

02

First in class爭(zhēng)奪戰(zhàn)：雙雄的你追我趕

       在mRNA領(lǐng)域，Moderna和BioNtech可以說(shuō)是絕代雙驕般的存在，二者誰(shuí)先沖線，備受投資者期待。雖然二者疫苗都在黑色素瘤領(lǐng)域都在率先布局，但二者的疫苗機(jī)理，也不是全然相同。

       眾腫瘤抗分為兩類，一類是腫瘤相關(guān)抗原（TAA），在腫瘤中異常表達(dá)，但也少量存在于正常細(xì)胞，另一類是腫瘤特異性抗原（TSA），其不存在與正常細(xì)胞中，特異性更高，例如基因突變產(chǎn)生的新抗原，按照抗原類型不同癌癥mRNA疫苗可以分為TAA疫苗（固定）和TSA疫苗（個(gè)性化）。

       而BioNtech的疫苗BNT111，屬于TAA疫苗，利用mRNA編碼4種固定的黑色素瘤相關(guān)抗原，包括NY-ESO-1、MAGE-A3、Tyrosinase和TPTE抗原，多種抗原共同聚合意味著其適用性廣，在實(shí)際應(yīng)用中適用人群廣泛是它的主要特點(diǎn)，它可以覆蓋95%的黑色素瘤患者。

       BNT111早在2020年I期臨床時(shí)就已經(jīng)吸睛無(wú)數(shù)，其I期臨床中期結(jié)果被發(fā)于Nature雜志。論文題目為《An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma》。在初期的研究，主要驗(yàn)證的即為該疫苗的成藥性。本實(shí)驗(yàn)分析共收集了89例晚期黑色素瘤病人數(shù)據(jù)?；颊咧辽俦磉_(dá)4種TAAs中的1種，至少經(jīng)過(guò)接種8次不同劑量mRNA，只進(jìn)行RNA疫苗單一治療或者聯(lián)合PD-1療法。在疫苗的抗原刺激后，超過(guò) 75%樣本顯示出針對(duì)至少一種TAA的細(xì)胞免疫反應(yīng)。

       之后，便是近期的臨床II期的積極數(shù)據(jù)。這次臨床試驗(yàn)，患者均為III期或IV期黑色素瘤患者，患者均接受過(guò)PD-1臨床治療后發(fā)生了疾病進(jìn)展。本次試驗(yàn)用藥上，患者接受的事BNT111與再生元Libtayo的聯(lián)合用藥。目前，該次臨床試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到了臨床終點(diǎn)，顯著提高了ORR。而具體數(shù)據(jù)，會(huì)在未來(lái)醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

       而Moderna的mRNA疫苗mRNA-4157既表現(xiàn)出了一定的相似性，也表現(xiàn)出了很大的差異性。

       在相似性上，二者都率先選擇黑色素瘤適應(yīng)癥去突破，這可以說(shuō)是相當(dāng)一部分腫瘤療法的起手式。最典型的K藥，第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥就是黑色素瘤。這其中并不是沒(méi)有原因，對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，黑色素瘤細(xì)胞不錯(cuò)的地方在于其有著多種不同的抗原可以被識(shí)別，既有腫瘤-睪丸抗原、過(guò)表達(dá)抗原、黑色素細(xì)胞分化抗原這種TAA抗原，也容易產(chǎn)生TSA。在這個(gè)免疫療法大放異彩的時(shí)代，這種腫瘤可以說(shuō)是首當(dāng)其沖的“天命適應(yīng)癥”。

       更重要的，是兩種疫苗的差異性。差異性主要就體現(xiàn)在編碼抗原的重點(diǎn)方向上。Moderna更加注重向TSA方向去編碼。

       相比于BNT111，mRNA-4157的靶點(diǎn)編碼更加多樣化，它本身便是作為TSAs類mRNA疫苗而存在的。相比BNT編碼的4種抗原，它編碼多達(dá)34種新抗原，?并專門針對(duì)個(gè)體的腫瘤突變體和人類白細(xì)胞抗原類型量身定制。

       其IIb試驗(yàn)同樣數(shù)據(jù)積極，其在2023年ASCO會(huì)議上公布了該次試驗(yàn)的臨床結(jié)果。該研究共入組157例完全切除的高風(fēng)險(xiǎn)III期和Ⅳ期皮膚黑色素瘤患者，隨機(jī)被分為兩組，即mRNA-4157與派姆單抗聯(lián)合治療組（n=107）、派姆單抗單藥治療組(n=50)。

       試驗(yàn)結(jié)果上，試驗(yàn)組的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）改善非常明顯：疫苗和K藥聯(lián)用的試驗(yàn)組的該數(shù)據(jù)為18個(gè)月RFS率達(dá)到了78.6%，而對(duì)照組單用K藥的18個(gè)月RFS率為62.2%。印證了該藥的有效性。

       今年6月，Moderna公布了其隨訪數(shù)據(jù)，試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了62%。次日，股價(jià)便得到了充分反應(yīng)：moderna股價(jià)大漲了6.54%。

       而mRNA-4157目前已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)階段，并且在尋求適應(yīng)癥拓展上非常迅速，黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和皮膚鱗狀細(xì)胞癌均到了III期臨床階段。而腎細(xì)胞癌和膀胱癌也進(jìn)入了臨床II期階段。

       根據(jù)預(yù)測(cè)，該藥最早將于2025年獲批上市，在商業(yè)化第一球上，莫得納領(lǐng)先BioNtech。雙雄之間的對(duì)決，將會(huì)在明年正式分出勝負(fù)。

03

雙雄之后——國(guó)內(nèi)藥企的追光者

       前沿的技術(shù)少不了國(guó)內(nèi)藥企的fast follow，雙雄對(duì)決吸睛無(wú)數(shù)，國(guó)內(nèi)追光者們同樣值得投資者期待。

       國(guó)內(nèi)mRNA疫苗第一次從0到1的飛躍，是石藥的新冠疫苗SYS6006，它是國(guó)內(nèi)首 款自研的mRNA疫苗。它的誕生主要源于特殊的時(shí)代意義，于2023年被緊急投入使用。

       石藥做mRNA疫苗也并不是偶然，其對(duì)mRNA方向的研究一直是在國(guó)內(nèi)前沿，有自己特有的mRNA平臺(tái)。學(xué)術(shù)上，石藥于2023年底在期刊《Journal of Controlled Release》發(fā)表了關(guān)于一篇RNA遞送系統(tǒng)的論文，用于討論制備LNP的方法革新，可有效改善mRNA疫苗在體內(nèi)的的諸多理化性質(zhì)，對(duì)于儲(chǔ)存穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率有著非常顯著的影響。

       而mRNA其它方向上，石藥也早早布局了前沿的RNAi療法，用于治療高脂血癥。

       可以說(shuō)石藥是國(guó)內(nèi)目前的pharma中最重視mRNA方向的pharma。

       但國(guó)內(nèi)mRNA的fast follow目前仍然停留于新冠階段，真正用于腫瘤的藥物很少。而威斯津生物和斯微生物兩家的疫苗，是為數(shù)不多針對(duì)腫瘤的mRNA疫苗。

       這其中，或許涉及到mRNA最為關(guān)鍵的問(wèn)題：載體遞送問(wèn)題。因?yàn)镽NA在細(xì)胞質(zhì)中非常容易被胞內(nèi)的各種酶類降解，因此，需要恰當(dāng)?shù)妮d體將其保護(hù)，不管RNAi療法還是RNA疫苗，這方面都是其核心技術(shù)壁壘。但從新冠時(shí)代開(kāi)始，各家mRNA疫苗之間的專利糾紛就層出不窮。例如前年8月，Moderna對(duì)Pfizer/BioNTech提起訴訟，稱其在修飾堿基N-1-甲基假尿苷的使用上對(duì)moderna的專利構(gòu)成了侵權(quán)。

       而LNP作為目前最為主流的載體遞質(zhì)，其大量的專利數(shù)量掌握在乙肝巨頭Arbutus手中，這家公司也曾因?yàn)閷＠麊?wèn)題和moderna相愛(ài)相殺。國(guó)內(nèi)藥企想走通，要么得到它的專利授權(quán)，例如峨巍醫(yī)藥和傳信生物就是使用Acuitas授權(quán)的LNP專利。要么想辦法通過(guò)改脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)來(lái)繞過(guò)專利，這也是國(guó)內(nèi)mRNA企業(yè)正在做的。

       其中，威斯津生物是先驅(qū)之一。2023年它的LNP遞送技術(shù)獲得了FDA的專利授權(quán)。具體設(shè)計(jì)上，其LNP在脂質(zhì)體離子化和摩爾量配比上都打破了之前的專利封鎖。此外，在另一項(xiàng)重要壁壘：mRNA序列設(shè)計(jì)上威斯津也做到了突破：它構(gòu)建的mRNA序列的蛋白質(zhì)表達(dá)量比國(guó)外同類制劑提高了4倍，并且還增強(qiáng)了抗癌免疫活性。

       2023年，威斯津生物在全球首次啟動(dòng)了治療EB病毒（EBV）相關(guān)惡性腫瘤的mRNA疫苗藥物的注冊(cè)臨床試驗(yàn)。這可以視為一個(gè)里程碑：標(biāo)志著全球首次批準(zhǔn)EB病毒相關(guān)mRNA治療性癌癥疫苗。

       而更具想象力空間的，是EB病毒相關(guān)的惡性腫瘤。其最常見(jiàn)的癌癥為鼻咽癌，全球84.6%的鼻咽癌病歷可以歸因于EB，而在亞洲地區(qū)這個(gè)數(shù)字高達(dá)95%。此外，胃癌和霍金奇淋巴瘤（HL）也是重要的被誘導(dǎo)癌癥。胃癌方面，全球EBV陽(yáng)性占胃癌病病例比例的8.7%，而霍金奇淋巴瘤的病例上，45.8%-58.3%的病例可以歸因于EBV。

       威斯津生物目前處于較早期的階段，2023年，其剛剛完成3億人民幣的A輪融資。其深耕的EB病毒領(lǐng)域市場(chǎng)廣闊，且僅僅只有其一家被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，屬于是神仙開(kāi)局，未來(lái)不排除復(fù)刻舶望的可能性，出現(xiàn)一個(gè)幾十億美金重磅BD。

       結(jié)語(yǔ)：疫苗雙雄的FIC爭(zhēng)奪故事或許將在兩年內(nèi)便有結(jié)果，但對(duì)于mRNA技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的開(kāi)拓，僅僅是一個(gè)小的里程碑，真正的好戲，還在后頭。