近期，基因治療的相關(guān)行業(yè)人士正視圖阻止一項(xiàng)裁決生效。

       他們認(rèn)為，美國(guó)特拉華地區(qū)法院最近的一項(xiàng)裁決有可能損害整個(gè)AAV基因治療行業(yè)的利益。在今年1月時(shí)，美國(guó)特拉華地區(qū)法院宣布REGENXBIO的一項(xiàng)AAV基因治療專利無(wú)效，理由是它不夠新穎，與天然細(xì)胞沒(méi)有足夠區(qū)別。5月發(fā)布的基因治療行業(yè)報(bào)告就指出，這一裁決可能對(duì)AAV基因治療領(lǐng)域乃至整個(gè)生物技術(shù)行業(yè)的增長(zhǎng)和創(chuàng)新產(chǎn)生負(fù)面影響。

       這場(chǎng)專利裁決本身是AAV基因治療公司REGENXBIO和賓夕法尼亞大學(xué)起訴Sarepta Theraputics的一部分。本文將對(duì)整個(gè)事件始末和可能發(fā)展方向進(jìn)行簡(jiǎn)單解析。

       REGENXBIO方視角

       REGENXBIO比較有名管線的就是和諾華合作的Zolgensma，當(dāng)然除了諾華之外的授權(quán)項(xiàng)目還有很多，還包括禮來(lái)、輝瑞、武田、安斯泰來(lái)等一系列企業(yè)，理論上能躺著賺錢。（雖然近幾年因?yàn)楣芫€和經(jīng)濟(jì)環(huán)境不好的原因裁撤了不少管線和員工~~）

       除了企業(yè)之外，大學(xué)等機(jī)構(gòu)同樣是合作重點(diǎn)，賓夕法尼亞大學(xué)也在授權(quán)合作的范圍之內(nèi)。

       其中專利名為US 11680274（以下簡(jiǎn)稱274），是涵蓋了基于AAVrh74的基因治療載體產(chǎn)品的，在05年的時(shí)候已經(jīng)申請(qǐng)。

       甚至能在這里看到AAV大牛Wilson M James還有知名AAV華裔科學(xué)家高光坪作為專利發(fā)明人的名字。

       另外一項(xiàng)專利則涵蓋了AAVrh74的生產(chǎn)工藝US 10526617（以下簡(jiǎn)稱617），是有關(guān)于賓大專利中的培養(yǎng)宿主細(xì)胞技術(shù)。

       而恰巧AAVrh74就是Sarepta Theraputics的管線Elevidys（研發(fā)代碼：SRP-9001）所用的載體。

       Sarepta方視角

       一直以來(lái)Sarepta Theraputics是專注于DMD（杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）治療公司，之前關(guān)于這家公司縈繞著這家公司的話題主要是產(chǎn)品上市是否有效，監(jiān)管過(guò)程是否存在疏漏，公司CEO薪酬過(guò)高等等。

       現(xiàn)在他們迎來(lái)了專利戰(zhàn)。

       早先該公司的產(chǎn)品基本都是基于小核酸藥物的外顯子跳躍療法Exondys 51、Vyondys 53 和Amondys 45，雖然疾病DMD是罕見病，銷售額確實(shí)不錯(cuò)，畢竟患者需求擺在那里，并沒(méi)有什么可替代的療法。

       當(dāng)然這個(gè)不錯(cuò)指的是Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45，1年銷售額加起來(lái)能有約10個(gè)億美元。

       隨后推出的AAV基因治療Elevidys更是潛力巨大，雖然定價(jià)320萬(wàn)美元很高，但銷售額卻遠(yuǎn)超預(yù)期，2023年6月有爭(zhēng)議上市，8月定價(jià)320萬(wàn)美元正式開售，結(jié)果去年全年就賣出了2個(gè)億，完全超乎預(yù)料。有成為銷售額最高基因療法的潛力。

       如此潛力巨大的基因治療也自然而然招致了專利戰(zhàn)的困擾，而REGENXBIO的眼光還非常準(zhǔn)確的。

       2019年12月Sarepta Theraputics宣布就SRP-9001與羅氏達(dá)成了價(jià)值28.5億美元的研發(fā)合作協(xié)議，當(dāng)時(shí)羅氏作為經(jīng)銷商首付款給的比例是異常的高的，竟然達(dá)到了11.5億美元。

       專利戰(zhàn)爭(zhēng)論焦點(diǎn)

       這一情況立即引起了REGENXBIO的警覺(jué)，既然AAVrh74就是Elevidys所用的載體，羅氏和Sarepta都對(duì)它寄予厚望，那么專利戰(zhàn)顯然能做點(diǎn)文章。

       2020年時(shí)，9月15日REGENXBIO Inc. 和賓夕法尼亞大學(xué)在特拉華州地方法院對(duì)Sarepta Therapeutics發(fā)起指控，認(rèn)為Sarepta侵犯了上文提到的生產(chǎn)專利617專利。617專利的權(quán)利要求保護(hù)培養(yǎng)的宿主細(xì)胞，該細(xì)胞含有編碼天然存在的(或充分相關(guān)的)AAV序列的重組核酸分子和異源非AAV序列。

       隨后又在 2023年6月20日再度聯(lián)合發(fā)起訴訟，認(rèn)為Sarepta侵犯了上文提到的AAVrh74載體專利。

       專利戰(zhàn)的天平似乎更傾向于Sarepta。

       2024年1月時(shí)，前一項(xiàng)指控被特拉華州地方法院認(rèn)為是無(wú)效的。法院依據(jù)專利法第101條的規(guī)定，認(rèn)定617專利的關(guān)鍵權(quán)利要求無(wú)效。

       《專利法》第101條規(guī)定了根據(jù)美國(guó)法律可申請(qǐng)專利的四種發(fā)明，即“新穎且實(shí)用的”工藝、機(jī)器、產(chǎn)品和物質(zhì)成分，“或新穎且實(shí)用的改進(jìn)”在法院的司法解釋中，第101條可以阻止以下幾類發(fā)明在美國(guó)獲得專利：自然法則、自然現(xiàn)象和抽象概念。

       因此，科學(xué)和技術(shù)工作的組成部分——如科學(xué)原理、心理過(guò)程、自然發(fā)生的現(xiàn)象和數(shù)學(xué)算法——本身不符合專利的條件。然而，當(dāng)它們與其他元素結(jié)合，從而將其性質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蠈＠谟钘l件的主題時(shí)，可以獲得專利保護(hù)。REGENXBIO與Sarepta之間的爭(zhēng)議就在于這種將通常不符合專利保護(hù)條件的事物轉(zhuǎn)變?yōu)榉蠈＠谟钘l件的主題的能力。

       特拉華州當(dāng)?shù)氐姆ㄔ涸诓脹Q中引用了經(jīng)典的Funk Brothers Seed Co. v. Kalo Inoculant Co.的案例。

       Funk Brothers的判例發(fā)生在1948年，Kalo公司當(dāng)時(shí)將六種菌株混合起來(lái)組合成了一個(gè)新的菌株，為此申請(qǐng)了專利，并用新菌株來(lái)用于促進(jìn)農(nóng)作物生長(zhǎng)，競(jìng)品公司Funk Brothers自然不樂(lè)意，要求無(wú)效這項(xiàng)專利，那結(jié)果當(dāng)然是確實(shí)被無(wú)效了。

       美國(guó)聯(lián)邦最高法院認(rèn)為，將菌種組合實(shí)際上并沒(méi)有產(chǎn)生新的或不同種類的菌種，也沒(méi)有改變?cè)緜€(gè)別菌種的功效或發(fā)生新的功效，因此Kalo公司的發(fā)現(xiàn)充其量?jī)H為自然法則的表征或發(fā)現(xiàn)，并不具專利適用性。

       AAV這里雖然有些類似，確實(shí)是用不同的遺傳物質(zhì)組合成新的細(xì)胞，但是其實(shí)在性質(zhì)上差距很大。因?yàn)楫?dāng)前的案件涉及的是通過(guò)基因工程創(chuàng)造的新組合，是需要克服很大的技術(shù)難題將外來(lái)基因插入的，而非簡(jiǎn)單地將不同物種混合。

       這在判例上同樣也有先例，同樣也是經(jīng)典案例，是1980年發(fā)生的Diamond v. Chakrabarty案例，通用電氣的基因工程研究員Chakrabarty研制出了一種用于分解原油的細(xì)菌，并申請(qǐng)了專利。法院最終授予一項(xiàng)能夠分解原油的細(xì)菌（偽單胞菌）專利，因此實(shí)際上基因工程改造的細(xì)菌實(shí)際上是受到專利法保護(hù)的。

       行業(yè)和法律界人士指出，特拉華州的法院忽視了，“對(duì)細(xì)胞插入外來(lái)基因組構(gòu)建體”存在一定技術(shù)問(wèn)題的事實(shí)。

       因此，如果特拉華州法院的裁決得到維持并在更廣泛的范圍內(nèi)得到法院的應(yīng)用，那么許多生物治療藥物將面臨根據(jù)第101條被無(wú)效化的風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致大量行業(yè)相關(guān)人士開始施壓駁斥這一判罰。

       目前，REGENXBIO和賓夕法尼亞大學(xué)的上訴開庭簡(jiǎn)報(bào)以及Sarepta的申辯簡(jiǎn)報(bào)已經(jīng)提交，REGENXBIO和賓夕法尼亞大學(xué)的回復(fù)簡(jiǎn)報(bào)將于8月29日提交。

       鑒于法院命令對(duì)基因治療發(fā)明及其專利保護(hù)的廣泛影響，現(xiàn)在利益相關(guān)方無(wú)疑將密切關(guān)注聯(lián)邦巡回上訴法院對(duì)上訴的審查，并在特拉華地區(qū)法院的裁決得到維持的情況下，分析其對(duì)現(xiàn)有專利組合以及基因療法的持續(xù)研究和開發(fā)的影響。