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近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院的章雪晴團(tuán)隊(duì)攜手新澤西理工學(xué)院的許曉陽(yáng)團(tuán)隊(duì)，在Nature Communications期刊發(fā)表了題為“Optimized inhaled LNP formulation for enhanced treatment of idiopathic pulmonary fibrosis via mRNA-mediated antibody therapy ”的研究論文，報(bào)道了一種吸入性LNP-mRNA療法，能夠靶向遞送到肺部以治療各種呼吸疾病。
研究人員開(kāi)發(fā)了一種“LOOP”平臺(tái)，該平臺(tái)通過(guò)精簡(jiǎn)的四步流程能夠設(shè)計(jì)出具有超強(qiáng)抗剪切力和穩(wěn)健熒光素酶表達(dá)的LNP。同時(shí)，研究人員創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了編碼IL-11單鏈抗體的mRNA（scFv mRNA），利用“LOOP”平臺(tái)優(yōu)化的iLNP-HP08LOOP作為載體，成功將IL-11 scFv mRNA遞送至小鼠肺部，實(shí)現(xiàn)了局部高效表達(dá)，顯著抑制了肺纖維化進(jìn)程。值得注意的是，與靜脈注射相比，吸入型療法展現(xiàn)出更為顯著的治療效果，且對(duì)肺功能的改善尤為明顯。
此外，“LOOP”平臺(tái)還展現(xiàn)出其廣泛的兼容性，能夠優(yōu)化并增強(qiáng)已商業(yè)化LNP（如ALC0315-LNP）的性能，為mRNA疫苗及其他治療性mRNA藥物的研發(fā)提供了新的可能性。
肺部靶向創(chuàng)新療法多樣化
包括特發(fā)性肺纖維化（IPF）、囊性纖維化（CF）、肺癌和肺部感染等多種肺部疾病正逐漸成為全球公共衛(wèi)生的重要挑戰(zhàn)。這些疾病不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還帶來(lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。隨著環(huán)境污染的加劇、吸煙人口的增加以及人口老齡化趨勢(shì)的顯現(xiàn)，肺部疾病的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)出上升態(tài)勢(shì)。
針對(duì)這一現(xiàn)狀，如何實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)遞送，特別是針對(duì)肺部的靶向遞送，成為了醫(yī)學(xué)研究的重要方向。肺部作為藥物進(jìn)入人體的主要門戶之一，其獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)和病理特征為藥物遞送提供了可能，但同時(shí)也帶來(lái)了挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的給藥方式往往難以達(dá)到理想的肺部藥物濃度，且易引發(fā)全身性副作用。目前，有多種針對(duì)肺部疾病的創(chuàng)新療法正在被開(kāi)發(fā)。
LNP-mRNA療法
Vertex和Moderna合作研發(fā)的VX-522是一種吸入式mRNA療法，其把全長(zhǎng)CFTR mRNA封裝在LNP中，通過(guò)吸入的方式將藥物遞送至肺部，mRNA再產(chǎn)生功能性的CFTR蛋白。早在2022年12月，該候選產(chǎn)品已經(jīng)獲批進(jìn)入臨床。
Arcturus開(kāi)發(fā)了一款ARCT-032，是利用其專有的LUNAR遞送技術(shù)將囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子CFTR mRNA遞送至肺部，以恢復(fù)CF患者肺部健康的CFTR蛋白，達(dá)到治療的目的。目前，該候選產(chǎn)品已經(jīng)獲批臨床，在新西蘭進(jìn)行1期首次人體研究。值得一提的是，Arcturus專有脂質(zhì)庫(kù)擁有250多種脂質(zhì)，這些脂質(zhì)可以被制成mRNA疫苗的載體，以實(shí)現(xiàn)多組織遞送。
Recode的RCT1100是基于選擇性器官靶向脂質(zhì)納米粒子遞送平臺(tái)開(kāi)發(fā)的，使用優(yōu)化的eFlow噴霧器系統(tǒng)（PARI）將其霧化并作為氣溶膠直接輸送到氣道。目的是通過(guò)mRNA的傳遞恢復(fù)靶細(xì)胞中DNAI1蛋白的產(chǎn)生，從而挽救纖毛功能，適應(yīng)癥為由DNAI1基因的致病突變引起的原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙。
LNP-mRNA療法是肺部靶向前沿創(chuàng)新療法中進(jìn)展較快的一個(gè)領(lǐng)域，正在通過(guò)不斷的技術(shù)創(chuàng)新和臨床驗(yàn)證，這一創(chuàng)新療法具有精準(zhǔn)且有效的優(yōu)勢(shì)，有望為肺部疾病的治療提供一種新策略。
吸入式ASO療法
SpliSense的SPL84-23-1是一種反義寡核苷酸，靶向CFTR基因的特定缺陷，通過(guò)特異性地結(jié)合CFTR基因中的3849突變位點(diǎn)，抑制該突變基因的表達(dá)，從而可能恢復(fù)或改善CFTR蛋白的功能，減少CF患者。該候選產(chǎn)品支持吸入給藥，可有效穿透肺中的靶細(xì)胞，以最小的全身暴露將大劑量輸送到肺部。目前，該候選產(chǎn)品已經(jīng)獲得了FDA和EMA授予的孤兒藥資格認(rèn)定。
霧化AAV基因療法
4DMT開(kāi)發(fā)了一款新型霧化AAV基因療法4D-710，這是一種由治療性載體A101和優(yōu)化的CFTR?R轉(zhuǎn)基因組成的候選療法，擁有治療囊性纖維化的潛力而不受限于患者的CFTR突變情況。A101載體能夠通過(guò)氣溶膠形式把4D-710遞送至整個(gè)肺部，在氣道細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)高效的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)，且對(duì)人類預(yù)先存在的抗體具有抵抗力。
該候選產(chǎn)品治療囊性纖維化肺病患者的1/2期AEROW臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)顯示，7名患者在接受治療后，氣道上皮中可觀察到穩(wěn)定且可復(fù)制的4D -710介導(dǎo)的CFTR蛋白和RNA的表達(dá)。在隊(duì)列1和隊(duì)列2中，通過(guò)免疫組織化學(xué)觀察到的CFTR蛋白平均表達(dá)水平為正常對(duì)照肺樣本的約450%倍，為CF患者對(duì)照肺樣本的約1000%倍。
吸入式CAR-T外泌體療法
一篇題為“Inhalable CAR-T cell-derived exosomes as paclitaxel carriers for treating lung cancer”的文章報(bào)道了一種利用CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體（CAR-Exos）遞送紫杉醇（PTX）以治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的方法。研究人員將MYC、CD8 鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)域、4-1BB 反式激活結(jié)構(gòu)域和CD3 zeta 信號(hào)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行連接得到能靶向間皮素的MSLN-CAR。目標(biāo)T細(xì)胞則通過(guò)從健康供體的外周血PBMC來(lái)收集，經(jīng)過(guò)改造后得到CAR-T細(xì)胞并進(jìn)行培養(yǎng)，以收集上清液進(jìn)行一系列處理后得到PTX CAR-Exos。
在體外藥物釋放評(píng)估中，PTX CAR-Exos中的PTX在最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)快速釋放，10小時(shí)后釋放高達(dá)50%，在此后保持速度穩(wěn)定，有望延長(zhǎng)化療藥物在靶標(biāo)部位的作用時(shí)間。在小鼠模型中，PTX CAR-Exos治療組的腫瘤大小要遠(yuǎn)小于CAR-Exos組，生存期得到延長(zhǎng)。吸入PTX CAR-Exos后，小鼠的肺結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)，并伴有幾乎正常的肺泡。
類似的報(bào)道仍有不少，不過(guò)當(dāng)下CAR-T來(lái)源外泌體的研究還在早期階段，其臨床轉(zhuǎn)化還有很長(zhǎng)的路要走。
總結(jié)
LNP-mRNA療法、吸入式ASO療法、霧化AAV基因療法以及吸入式CAR-T外泌體療法等前沿技術(shù)不斷涌現(xiàn)，展現(xiàn)了精準(zhǔn)遞送和高效治療的潛力。未來(lái)，肺部靶向創(chuàng)新療法的發(fā)展趨勢(shì)將更加注重個(gè)性化治療和多學(xué)科交叉融合。同時(shí)，納米技術(shù)、基因編輯技術(shù)及細(xì)胞療法等領(lǐng)域的創(chuàng)新也將為肺部靶向療法的進(jìn)一步發(fā)展提供有力支持。
參考資料：
1.Nature
2.企業(yè)官網(wǎng)
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