自身免疫疾病是一種以炎癥細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn)為特征的慢性破壞性疾病，可導(dǎo)致功能障礙和多器官衰竭，最終增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，直到現(xiàn)在，還沒有有效藥物來(lái)阻止這一過(guò)程。細(xì)胞外核酸與內(nèi)源性蛋白或多肽（例如LL37）的復(fù)合物會(huì)打破免疫平衡并引起自身免疫疾病，而結(jié)合精氨酸富集多肽的核酸則不會(huì)。
2024年8月19日，河南大學(xué)陳永明教授、中山大學(xué)劉利新教授、西湖大學(xué)張?jiān)?/strong>研究員等在 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：Synthetic polypeptides inhibit nucleic acid-induced inflammation in autoimmune diseases by disrupting multivalent TLR9 binding to LL37-DNA bundles 的研究論文。
該研究通過(guò)合成多肽，破壞與LL37-DNA束結(jié)合的多價(jià)TLR9，抑制自身免疫疾病中核酸誘導(dǎo)的炎癥。
靶向致病因子是開發(fā)新型治療策略的基礎(chǔ)。目前認(rèn)為，患者血清中異常高水平的細(xì)胞外核酸是某些自身免疫疾病的主要發(fā)病機(jī)制。核酸異常激活Toll樣受體（TLR）產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，與內(nèi)源性自身核酸抗體、蛋白質(zhì)或陽(yáng)離子人類抗菌肽（例如LL37、HMGB1、HBD3和IL-26）形成的復(fù)合物加重自身免疫疾病。
細(xì)胞外核酸復(fù)合物保護(hù)核酸不被脫氧核糖核酸酶（DNase）降解，并促進(jìn)核酸被免疫細(xì)胞內(nèi)化以刺激TLR。然而，核酸與某些陽(yáng)離子多肽（例如來(lái)自HIV病毒的反式轉(zhuǎn)錄激活因子TAT）的復(fù)合物不會(huì)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。TLR的不同行為可以通過(guò)LL37-核酸和TAT-核酸復(fù)合物的納米晶體結(jié)構(gòu)來(lái)解釋。
LL37可以與核酸自組裝成具有合適間距（距離約為3.40 nm）的柱狀結(jié)構(gòu)，通過(guò)多價(jià)相互作用與多個(gè)TLR9空腔匹配，從而激活炎癥反應(yīng)。相比之下，TAT-核酸復(fù)合物中的核酸被組織成緊密排列的柱狀陣列，對(duì)應(yīng)的核酸間間距約為2.90 nm，遠(yuǎn)小于TLR9的空間尺寸。因此，TAT-核酸復(fù)合物不適合TLR9，對(duì)刺激沒有貢獻(xiàn)。
相對(duì)于LL37，TAT在其結(jié)構(gòu)中含有更多連續(xù)的精氨酸部分。聚精氨酸的胍（Gua+）單位通過(guò)Gua+/PO4-鹽橋的形成顯示出強(qiáng)的核酸結(jié)合。
因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)富含精氨酸的核酸清除劑可以更有效地從它們的核酸復(fù)合物捕獲核酸，并且新形成的核酸復(fù)合物不會(huì)通過(guò)破壞核酸間的間隔來(lái)激活TLR9。此外，考慮到LL37和HMGB1的不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了陽(yáng)離子多肽的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是否具有不同的抗炎作用。
研究團(tuán)隊(duì)利用了兩種類型的聚精氨酸，一種是納米形式（PEG-TK-NPArg），另一種是線性形式（PEG-TK-LArg）。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，納米形式的PEG-TK-NPArg比線性形式的PEG-TK-LArg表現(xiàn)出更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性親和力和更有效地阻斷核酸誘導(dǎo)的炎癥。
為了進(jìn)一步解釋NPArg-核酸復(fù)合物不能激活TLR9的原因，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用小角度X射線散分析了PEG-TK-NPArg-核酸和LL37-核酸復(fù)合物的納米晶體結(jié)構(gòu)。與LL37-NA相比，結(jié)構(gòu)更緊密的PEG-TK-NPArg-核酸與TLR9的空間匹配性較差。隨后，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）慢性炎癥動(dòng)物模型中證實(shí)了聚精氨酸的抗炎作用
綜上所述，該研究在天然多肽的啟發(fā)下，通過(guò)人工合成多肽，闡明了其氨基酸組成和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)抗炎作用的影響。因此，該研究提供了陽(yáng)離子核酸清除劑阻斷炎癥反應(yīng)的結(jié)構(gòu)證據(jù)，促進(jìn)了該領(lǐng)域的概念驗(yàn)證研究向臨床應(yīng)用的發(fā)展。
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01759-2
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