Cell：從人體微生物組中挖掘全新抗菌肽，有望解決抗生素耐藥性難題

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來(lái)源：生物世界

2024-08-20

細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性的迅速出現(xiàn)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)療保健構(gòu)成了緊迫威脅，這導(dǎo)致針對(duì)多藥耐藥病原體的治療藥物供應(yīng)減少，而這些病原體是醫(yī)院內(nèi)感染的主要原因之一。

細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性的迅速出現(xiàn)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)療保健構(gòu)成了緊迫威脅，這導(dǎo)致針對(duì)多藥耐藥病原體的治療藥物供應(yīng)減少，而這些病原體是醫(yī)院內(nèi)感染的主要原因之一。短肽是一類(lèi)有前景的抗微生物藥物，能夠解決抗生素耐藥性這一威脅，其<50個(gè)氨基酸殘基的較短的長(zhǎng)度、巨大的序列空間和非特異性作用機(jī)制使其有希望成為值得探索的候選抗菌藥物。

抗菌肽（AMP）可由單細(xì)胞和多細(xì)胞生物編碼，例如，在后生動(dòng)物中，抗菌肽是一種古老的宿主防御形式。除了直接靶向細(xì)菌外，來(lái)自后生動(dòng)物的某些“宿主源性”肽具有免疫刺激特性，可增強(qiáng)其效力，并且可以類(lèi)似地被合成的抗菌肽利用。還有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)了來(lái)自細(xì)菌的抗菌肽，但有趣的是，對(duì)原核生物或真核生物來(lái)源的抗菌肽的耐藥性非常罕見(jiàn)，在少數(shù)已證實(shí)耐藥案例中，也未發(fā)現(xiàn)對(duì)其他抗菌肽的交叉耐藥?？咕牡睦砘匦院洼^低的耐藥率，使其具有巨大的臨床應(yīng)用潛力，然而，已上市的抗菌肽卻屈指可數(shù)，這是因?yàn)榇_定候選抗菌肽一直很困難。

人體微生物組在發(fā)現(xiàn)抗菌肽方面具有重要前景，但其仍未得到充分探索。我們?cè)缇椭?，人體微生物群中的健康成員可以抑制病原體的生長(zhǎng)，因此，我們有理由相信人體微生物組中顯著富集了具有抗菌活性的候選者。

2024年8月19日，賓夕法尼亞大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員合作，在國(guó)際先進(jìn)學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics 的研究論文。

該研究通過(guò)計(jì)算篩選，從人體微生物組（包括皮膚微生物、口腔微生物、腸道微生物）中挖掘候選抗菌肽，共鑒定出323個(gè)由小開(kāi)放閱讀框編碼的潛在抗菌肽，其中合成的78個(gè)候選抗菌肽中有55個(gè)（70.5%）在體外具有抗菌活性，來(lái)自腸道細(xì)菌普雷沃氏菌Prevotella copri編碼的prevotellin-2具有與常用抗生素多粘菌素B相當(dāng)?shù)目咕钚浴?/section>

盡管長(zhǎng)期以來(lái)注釋編碼長(zhǎng)度≤50個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)的基因因計(jì)算挑戰(zhàn)而被忽視，但最近發(fā)現(xiàn)，人體微生物組可編碼數(shù)十萬(wàn)個(gè)小開(kāi)放閱讀框（small open ORF）。其中，只有很小一部分被功能性地表征出來(lái)。這些具有潛在抗菌活性的未探索肽序列代表了巨大的未開(kāi)發(fā)來(lái)源。

事實(shí)上，細(xì)菌已經(jīng)被證明可產(chǎn)生抗菌分子以在復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)中競(jìng)爭(zhēng)。這些分子通過(guò)多種不同的機(jī)制發(fā)揮作用，使細(xì)菌能夠殺死相關(guān)和不相關(guān)的菌株，促進(jìn)對(duì)有限的生態(tài)位的競(jìng)爭(zhēng)。

最近有研究利用自然語(yǔ)言處理神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來(lái)探索發(fā)現(xiàn)抗菌肽的潛力，這種方法已經(jīng)成功地從糞便宏蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集中鑒定出了幾個(gè)有效的抗菌肽，但它可能忽略了許多表達(dá)量較少或來(lái)自非糞便微生物組來(lái)源的肽，例如皮膚和口腔微生物組中已知含有大量抗菌肽基因。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)試圖采取一種不受限的方法，考慮來(lái)自人體多個(gè)部位的人類(lèi)宏基因組的小肽。研究團(tuán)隊(duì)從之前在人類(lèi)微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project，HMP）宏基因組中注釋的444054個(gè)預(yù)測(cè)小肽的數(shù)據(jù)集開(kāi)始。為了將這一廣泛的候選小開(kāi)放閱讀框列表縮小到可用于抗菌活性測(cè)試的候選小開(kāi)放閱讀框，研究團(tuán)隊(duì)使用現(xiàn)有的計(jì)算算法預(yù)測(cè)給定肽序列具有抗菌活性的可能性，最終產(chǎn)生了一個(gè)列表，包含323個(gè)候選小開(kāi)放閱讀框編碼的抗菌肽。

然后，研究團(tuán)隊(duì)化學(xué)合成了其中的78個(gè)抗菌肽，并在體外對(duì)高優(yōu)先級(jí)病原體和常見(jiàn)腸道共生菌進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了其中55個(gè)具有抗菌活性（70.5%）。其中5個(gè)不同來(lái)源（皮膚、口腔、腸道）的主要候選抗菌肽對(duì)病原體具有高度抗菌活性，而對(duì)共生菌的活性有限或無(wú)活性。這5個(gè)抗菌肽分別是來(lái)自Faecalibacterium prausnitzii的faecalibacticin-3、來(lái)自Fusobacterium nucleatum的fusobacticin-2、來(lái)自Keratinibaculum paraultunense的keratinobacin-1、來(lái)自Staphylococcus capitis的staphylococcin-2，以及來(lái)自Prevotella copri的prevotellin-2。

研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了體內(nèi)測(cè)試，在臨床前感染動(dòng)物模型中顯示出抗菌活性，例如，人類(lèi)腸道細(xì)菌普雷沃氏菌Prevotella copri產(chǎn)生的prevotellin-2具有與常用抗生素多粘菌素B相當(dāng)?shù)目咕钚浴?/section>

綜上所述，該研究利用計(jì)算和實(shí)驗(yàn)篩選平臺(tái)，挖掘了一個(gè)最近擴(kuò)展的微生物組微型蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)，以尋找具有抗菌活性的候選抗菌肽，并鑒定了高效和特異的抗菌肽序列，支持了人類(lèi)微生物組中存在成百上千種可用于臨床轉(zhuǎn)化的抗菌肽。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00802-X

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