近日，輝瑞和阿斯利康（AZ）持續(xù)多年的專利戰(zhàn)，終于落幕。據(jù)路透社報(bào)道，美國(guó)特拉華州聯(lián)邦法官駁回了陪審團(tuán)就“阿斯利康Tagrisso（奧希替尼）因侵犯輝瑞的抗癌藥物Nerlynx（奈拉替尼）專利而賠償1.075億美元”的裁決，法官M(fèi)atthew Kennelly認(rèn)為輝瑞指控阿斯利康暢銷肺癌藥物Tagrisso侵犯其兩項(xiàng)專利無(wú)效。
結(jié)果反轉(zhuǎn)的專利戰(zhàn)
奈拉替尼是一款表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），可以與EGFR（HER1）、HER2 和 HER4不可逆結(jié)合，抑制受體的磷酸化，進(jìn)而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)。最終可以抑制癌細(xì)胞的增殖、存活、遷移等并改善腫瘤微環(huán)境。
2009年，輝瑞以680億美元收購(gòu)惠氏，將奈拉替尼收入囊中。2011年，Puma Biotechnology從輝瑞獲得了奈拉替尼的授權(quán)，并全權(quán)負(fù)責(zé)該藥物的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
2017年7月，奈拉替尼被FDA批準(zhǔn)上市，用于降低早期HER2陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2020年， FDA批準(zhǔn)奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱用于既往使用過(guò)兩種以上晚期或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌成人患者。隨著這項(xiàng)適應(yīng)癥的獲批，奈拉替尼不僅僅可以適用于早期乳腺癌患者，也可以適用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
奧希替尼是阿斯利康開(kāi)發(fā)的一種第三代EGFR-TKI，2015年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于T790M基因突變陽(yáng)性（T790M+）NSCLC患者二線治療，目前已在NSCLC領(lǐng)域獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥。作為上市的第三代EGFR-TKI，奧希替尼的銷售額不斷刷新記錄，2023年達(dá)到57.99億美元，是阿斯利康的當(dāng)家花旦。
2021年，輝瑞子公司惠氏和Puma Biotechnology開(kāi)始起訴阿斯利康，指控奧希替尼侵犯其兩項(xiàng)關(guān)鍵專利，分別為：“314專利”，涉及用一種與蛋白質(zhì)半胱氨酸773殘基共價(jià)結(jié)合的EGFR阻斷劑治療對(duì)吉非替尼（gefitinib）和/或厄洛替尼（erlotinib）耐藥的NSCLC患者的方法。
另一項(xiàng)是惠氏的“162專利”，該專利保護(hù)使用這些不可逆抑制劑治療對(duì)吉非替尼或厄洛替尼耐藥的、攜帶EGFR蛋白上特定T790M突變的NSCLC患者。
2023年5月，特拉華聯(lián)邦陪審團(tuán)裁定，阿斯利康確實(shí)侵犯了輝瑞的專利，同時(shí)將賠償?shù)慕痤~定為1.075億美元。雖然阿斯利康提出了輝瑞專利無(wú)效的論點(diǎn)，但陪審團(tuán)們并未有所動(dòng)搖。對(duì)此結(jié)果，阿斯利康提出“額外辯護(hù)”。
在這次最新裁決中，法官認(rèn)為輝瑞指控奧希替尼侵犯其兩項(xiàng)專利無(wú)效。因?yàn)檫@些專利缺乏對(duì)其發(fā)明的有效書(shū)面描述，并且該領(lǐng)域的普通科學(xué)家無(wú)法重新創(chuàng)造它們。
阿斯利康最終在這場(chǎng)專利戰(zhàn)中贏得了反轉(zhuǎn)，取得勝利。但對(duì)于奧希替尼來(lái)說(shuō)，則面臨著諸多挑戰(zhàn)。
EGFR-TKI：大市場(chǎng) 強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)
目前，肺癌是全球第二大常見(jiàn)癌癥，據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)，2020年，全球肺癌占全部癌癥種類的11.1%。肺癌患者中85%為NSCLC，其余15%為小細(xì)胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC最重要的致癌驅(qū)動(dòng)基因之一，研究顯示，EGFR突變?cè)谌蜣D(zhuǎn)移性NSCLC患者中發(fā)生率為30%。中國(guó)NSCLC患者中EGFR突變占比約51%。
EGFR-TKI為EGFR突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。
截至目前，全球已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品獲批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR19外顯子缺失突變（EGFR ex19del）和21外顯子L858R突變（EGFR 21L858R）患者，第三代藥物除了用于敏感突變以外，對(duì)第一、二代TKI獲得性耐藥產(chǎn)生的T790M突變同樣有效。
作為獲批上市的EGFR-TKI，奧希替尼上市后銷量一直創(chuàng)新高，成為阿斯利康的業(yè)績(jī)支柱。不過(guò)第三代EGFR-TKI市場(chǎng)雖然巨大，但競(jìng)爭(zhēng)也十分激烈，全球已獲批7款同類產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)6款。
另外奧希替尼國(guó)內(nèi)化合物專利CN103702990將于2032年7月到期，作為國(guó)內(nèi)進(jìn)口抗癌藥中市場(chǎng)潛力巨大的產(chǎn)品，目前國(guó)內(nèi)江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)的奧希替尼仿制藥，已以仿制4類遞交上市申請(qǐng)，并成功獲批。
在創(chuàng)新藥方面，國(guó)內(nèi)江蘇豪森藥業(yè)的阿美替尼、艾力斯醫(yī)藥的伏美替尼均已獲NMPA批準(zhǔn)上市。此外，奧賽康的limertinib、強(qiáng)生的蘭澤替尼、同源康醫(yī)藥的TY-9591、艾森醫(yī)藥的艾維替尼等，已在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)或進(jìn)入III期臨床階段。
除了同類產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)，奧希替尼還面臨雙抗等的圍攻。近日，強(qiáng)生的EGFR/C-MET雙抗Amivantamab聯(lián)合第3代EGFR-TKI拉澤替尼（A+L），在與奧希替尼單藥用于EGFR+晚期NSCLC一線治療的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，達(dá)到了PFS終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與奧希替尼相比，A+L組顯著降低30% PFS風(fēng)險(xiǎn) (HR, 0.70; 95% CI, 0.58–0.85; P<0.001)，mPFS達(dá)23.7個(gè)月（vs 16.6個(gè)月），ORR達(dá)86%（vs 85%)。OS方面，A+L組中位OS無(wú)法估計(jì)（HR，0.77），奧希替尼組為37.3個(gè)月(HR, 0.77)。OS達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)有效終點(diǎn)。A+L有可能成為一線治療EGFR+ NSCLC的新標(biāo)準(zhǔn)。
在仿制藥和創(chuàng)新藥的圍攻下，阿斯利康的奧希替尼正面臨激烈競(jìng)爭(zhēng)。無(wú)論如何，此次專利戰(zhàn)的勝利，為阿斯利康省下了1.07億美元的賠償金。
參考來(lái)源：
1、https://www.fiercepharma.com
2、Xuhong JC,Qi XW,Zhang Y,et al.Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer.[J].Am J Cancer Res,2019,10:2103-2119.
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