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近日，Arrowhead Pharmaceuticals（以下簡稱“Arrowhead”）在肥胖/代謝研發(fā)網(wǎng)絡研討會上宣布，將推進兩款新一代RNAi候選藥物——ARO-INHBE和ARO-ALK7進入臨床試驗階段，用于治療肥胖癥和代謝性疾病。Arrowhead計劃在2024年底前向監(jiān)管機構提交IND申請，并于2025年初啟動針對肥胖受試者的臨床研究。
新聞稿指出，這兩款基于RNAi（RNA干擾）技術的候選藥物旨在通過調節(jié)相關基因表達或受體活性，來減輕體重和脂肪量。與目前的GLP-1類產(chǎn)品相比，這種新穎的作用機制具有在減重的同時保持肌肉質量的潛力。
肥胖是一種由脂肪過量沉積引起的慢性復雜疾病，可能引起高血壓、高血脂、高血糖、痛風、脂肪肝、心臟病、腦血管等多種疾病。肥胖的初始治療通常包括飲食療法和運動等，而針對肥胖患者的首選藥物則為GLP-1R激動劑，如司美格魯肽，替爾泊肽和利拉魯肽等。然而，GLP-1R激動劑并不完 美，其耐受性差、減重過程伴隨肌肉流失，以及停藥后體重反彈嚴重等問題不容忽視。siRNA作為近年備受關注的新興技術，基于堿基配對的原理，可催化靶向mRNA的降解，通過有效的遞送手段實現(xiàn)長效干預。
▲GLP-1R停藥后反彈
▲脂肪量減少，肌肉量也減少
ARO-INHBE通過靶向INHBE基因，減少其編碼的抑制素亞基βE及其產(chǎn)物Activin E在肝臟的表達。INHBE與轉化生長因子-β（TGF-β）超家族密切相關，其表達水平與人類胰島素抵抗和體重指數(shù)呈正相關。研究表明，抑制INHBE基因的表達不僅有助于減少脂肪堆積，還能顯著改善代謝狀況，進而降低心血管疾病和2型糖尿病的發(fā)病風險。
另一方面，ARO-ALK7則專注于降低Activin受體樣激酶7（ALK7）在脂肪組織中的表達。ALK7同樣屬于TGF-β超家族，其過度表達與胰島β細胞凋亡、胰島素分泌不足及血糖水平升高密切相關。通過抑制ALK7，ARO-ALK7有望改善胰島功能，減少脂肪積累，從而有效對抗肥胖和糖尿病。
值得注意的是，INHBE和ALK7均為經(jīng)過遺傳學嚴格驗證的靶點，它們的功能缺失變異與較低的肥胖癥和代謝性疾?。ㄈ?型糖尿?。╋L險緊密相關。這兩個靶點共同作用于調節(jié)脂肪組織內能量穩(wěn)態(tài)的同一信號通路。因此，通過ARO-INHBE和ARO-ALK7對這一通路的干預，可能增加脂肪降解，減少脂肪肥大和功能障礙、內臟脂肪沉積以及胰島素抵抗。
▲由INHBE基因編碼的肝臟Activin E調節(jié)脂肪組織中的能量穩(wěn)態(tài)
Arrowhead 的發(fā)現(xiàn)和轉化醫(yī)學負責人 James Hamilton 博士表示：“在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，無論是單獨使用還是與替爾泊肽聯(lián)合使用，ARO-INHBE和ARO-ALK7均展現(xiàn)出顯著抑制體重和脂肪量的效果。”
據(jù)悉，ARO-INHBE和ARO-ALK7是Arrowhead基于其TRiM技術平臺開發(fā)設計的，該平臺能使siRNA分子精確地傳遞到特定組織。TRiM平臺針對每個候選藥物優(yōu)化4個組件，包括具有序列特異性穩(wěn)定化學性質的高效RNAi trigger、高親和力靶向配體、各種接頭和化學成分，以及增強藥代動力學的結構。TRiM平臺采用模塊化的方法，允許不同的化學成分進行交換，以期達到良好的治療效果。
目前，Arrowhead的研發(fā)管線覆蓋心臟代謝、肺部、肝臟、肌肉等多個疾病領域。在合作方面，Arrowhead與武田、安進和GSK等制藥巨頭攜手，共同開發(fā)和商業(yè)化RNAi療法。值得一提的是，為控制支出，Arrowhead在今年夏初放棄了兩種臨床階段心血管疾病候選藥物中的一種。而就在8月8日，Arrowhead與Sixth Street達成了5億美元的戰(zhàn)略融資協(xié)議，該協(xié)議為Arrowhead強大且多樣化的RNAi療法管線提供了大量長期、非稀釋性資金支持。
參考資料：
1.Arrowhead官網(wǎng)
2.https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-to-advance-two-new-rnai-based-obesity-candidates-aro-inhbe-and-aro-alk7-into-clinical-studies/
3.https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7
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