預計到2035年，全球四分之一的人口將患有肥胖癥，而肥胖治療藥物市場預計將在未來五年內(nèi)達到1310億美元，使得治療肥胖癥的生物制藥成為最熱門的目標之一。

       在接受BiSpace采訪時，MizuhoAmericas高級生物制藥和生物技術(shù)股票研究分析師 Graig Suxanmeveik將未來肥胖藥物的發(fā)展方向分為四類：具有更好安全性和耐受性的藥物、可以引起更大體重減輕的藥物、口服減肥藥以及保留肌肉的療法。

       雖然該領域目前由諾和諾德的Wegovy和禮來的Zepbound主導，但全球仍有很多藥企涌入。目前，數(shù)百家公司正聚焦于日益有利可圖的肥胖領域進行臨床試驗。BioSpace研究了五個候選項目，預計將在年底前獲得數(shù)據(jù)。

       諾和諾德在GLP-1類藥物取得巨大成功，尤其是司美格魯肽，據(jù)諾和諾德2024年上半年財報，司美格魯肽注射用降糖藥Ozempic營收566.85億丹麥克朗（按1丹麥克朗=0.14516美元計算，約82.28億美元），同比增長36%；司美格魯肽口服降糖藥Rybelsus營收109.31億丹麥克朗（約15.87億美元），同比增長32%；注射用減重藥司美格魯肽Wegovy營收210.36億丹麥克朗（約30.54億美元），同比增長74%（圖1）^[1]。

圖1. 諾和諾德GLP-1類產(chǎn)品銷售額

       但諾和諾德并沒有滿足于這一成功，仍繼續(xù)深耕GLP-1類藥物，據(jù)Mizuho稱，諾和諾德?lián)碛邪–agriSema在內(nèi)的一系列肥胖癥候選藥物，預計2024年下半年將出現(xiàn)III期結(jié)果^[2]。

       CagriSema是由司美格魯肽和胰淀素類似物Cagrilintide組成的復方合劑，cagrilintide是一種長效淀粉樣蛋白類似物，通過延遲胃排空和降低血糖水平來促進減肥。

       2022年8月，Novo公布了一項針對超重2型糖尿病患者的II期研究結(jié)果，顯示 CagriSema可在32周內(nèi)減輕15.6%的體重，而單獨使用Wegovy可減少5.1%，單獨使用cagrilintide可減輕8.1%（圖2）。

圖2. CagriSema的臨床2期結(jié)果

       2023年11月14日，諾和諾德在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了CagriSema與替爾泊肽頭對頭對照用于減肥的三期臨床試驗，正面直對禮來的減肥藥替爾泊肽，據(jù) Clinicaltrials.gov稱，該試驗的目標是招募800人，計劃于2025年8月完成。

       MariTide是由安進研發(fā)的一種三部分綴合的抗體多肽偶聯(lián)物的分子，是將兩個GLP-1受體激動劑多肽偶聯(lián)到一個抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依賴性促胰島素多肽，亦稱“抑胃肽”）抗體之上而得（圖3）^[3]。

       其中，GLP-1受體激動劑負責激活GLP-1受體，刺激胰島素分泌，而抗GIP抗體負責下調(diào)GIP的分泌，兩股力量協(xié)同在一起，從而實現(xiàn)可控的減肥目標。

圖3. MariTide的作用機制

       此前，MariTide在肥胖受試者中的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床I期遞增劑量顯示積極的結(jié)果，顯著降低患者體重（圖4）。

圖4. MariTide臨床I期結(jié)果

       今年2月份安進公布的MariTide的臨床I期數(shù)據(jù)顯示，在沒有糖尿病的肥胖參與者中，MariTide可以在85天后減輕14.5%的體重。據(jù)Amgen稱，這些數(shù)據(jù)還表明，研究性治療可能比目前可用的GLP-1治療具有更持久的效果。

       據(jù)安進2024年第二季度財報顯示，MariTide的2期研究正在進行中，研究對象是有或沒有2型糖尿病的超重或肥胖的成年人，預計2024年底將公布頂線數(shù)據(jù)；MariTide涵蓋多個適應癥的廣泛3期項目的規(guī)劃，仍在按計劃進行以及一項研究 MariTide治療2型糖尿病伴有或不伴有肥胖癥的患者的2期試驗，計劃于2024年底啟動（圖5）^[4]。

圖5. MariTide實驗計劃

       Monlunabant（INV-202）是由Inversago Pharma Inc研發(fā)的一種口服小分子CB1R反向激動劑，用于治療代謝綜合征、肥胖癥和糖尿病腎病，CB1通常存在于外周組織（包括腎臟和肝臟）上，在臨床前研究中顯示阻斷該受體對廣泛的心臟代謝和纖維化疾病具有治療作用（圖6）^[5]。

       2023年8月，諾和諾德斥資超過10億美元收購了Inversago Pharma及其主要資產(chǎn) monlunabant。諾和諾德將有機會在2024年下半年衡量此次買入的價值，屆時預計Monlunabant的2期數(shù)據(jù)將公布。

圖6. Monlunabant的作用機制

       此前Monlunabant的一項隨機、安慰劑對照、雙盲1b期研究顯示，在第28天，該藥物使試驗參與者的體重平均減輕3.5kg（3.3%），Monlunabant參與者在腰圍和BMI方面也有顯著降低（P ≤ 0.03），且Monlunabant耐受性良好，未發(fā)生嚴重的治療中出現(xiàn)的不良事件（圖7）^[6]。

圖7. Monlunabant臨床1期實驗結(jié)果

       APHD-012是由Aphaia Pharma開發(fā)的一種專有的口服葡萄糖制劑，旨在重新激活腸道營養(yǎng)感應細胞，這些細胞作為復雜的肥胖相關(guān)病理學的一部分未得到充分利用，通過恢復整個營養(yǎng)誘導激素譜的釋放，產(chǎn)生廣泛的代謝影響。

       今年4月份，Aphaia宣布已完成APHD-012的一項隨機、雙盲、安慰劑對照，概念驗證臨床2期試驗（NCT05385978）的注冊，該試驗評估了每日一次12g劑量的口服葡萄糖制劑（APHD-012）的安全性和有效性，以誘導肥胖患者減肥。

       該試驗由兩個部分組成：第1組包括兩個隊列，共174名患者，隨機接受每日一次劑量的APHD-012（12g Aphaia葡萄糖制劑）或APH-012P（一種匹配的安慰劑），然后每天主要進餐六次（隊列1）或十二個月（隊列2）。

       第2組包括四個隊列，共有54名患者隨機接受6g（APHD-006）或8g（APHD-008）Aphaia葡萄糖制劑或其各自的安慰劑，每天兩次。試驗的主要終點是與安慰劑相比，體重百分比從基線的變化。該研究還將評估探索性次要終點，這是與肥胖密切相關(guān)的多種代謝疾病的標志。

       隨后6月份，Aphaia宣布已完成該臨床2期試驗的入組，預計APHD-012的II期試驗將獲得大量頂線數(shù)據(jù)，該研究的第一組結(jié)果預計將在第三季度公布，第二組將在第四季度公布。

       今年6月份，Aphaia Pharma宣布評估其主要藥物制劑APHD-012的2期試驗（NCT05803772）取得積極結(jié)果，該實驗以交叉設計評估了APHD-012（12g劑量Aphaia口服葡萄糖制劑）在大約30名患有糖尿病前期、糖尿病或健康個體中的安全性和有效性。

       患者被隨機分配接受每日一次劑量的APHD-012或APHD-012P（一種匹配的安慰劑），持續(xù)6周，然后是4周的清除期，然后交叉到另一個相反的治療組再治療6周。

       該試驗的主要終點是APHD-012在給藥6周后，通過病理性口服葡萄糖耐量試驗 （OGTT）來改善個體葡萄糖耐量能力。口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）是一種診斷測試，用于通過測量飲用富含葡萄糖的飲料后的血糖水平來評估身體處理葡萄糖的能力。

       研究結(jié)果顯示APHD-012的2期試驗（NCT05803772）達到主要終點，APHD-012 在給藥6周后通過病理口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）改善個體的葡萄糖耐量，同時該研究證實，APHD-012耐受性良好，未觀察到嚴重不良事件，一項評估APHD-012在肥胖個體中的2期試驗的更多結(jié)果預計將于2024年下半年公布（圖8）^[7]。

圖8. APHD-012的2期試驗（NCT05803772）達到主要終點

       TERN-601是由拓臻生物研發(fā)的一種新型口服小分子GLP-1R激動劑，用于治療肥胖癥患者，正處于臨床1期開發(fā)階段，預計今年下半年TERN-601將獲得一線I期數(shù)據(jù)。

       在2023年11月宣布I期試驗首名參與者給藥的新聞稿中，拓臻生物指出，該讀數(shù)將為候選藥物（口服GLP-1受體激動劑）提供“概念驗證”數(shù)據(jù)。

       此前，TERN-601在臨床前取得積極研究結(jié)果，在體外，TERN-601在穩(wěn)定表達人 GLP-1R的CHO-K1細胞中有效刺激（EC50 = 2.9 ± 0.8 nM）細胞內(nèi)cAMP生成，這是GLP-1R激活的下游結(jié)果。

       在體內(nèi)，單次口服劑量的TERN-601（10、30 或60mg/kg）導致表達人GLP-1R （hGLP-1R）的轉(zhuǎn)基因C57BL/6J小鼠（每組n=10）的食物攝入量顯著劑量依賴性抑制。

       在對過夜禁食hGLP-1R小鼠（每組n=7）的腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗（IPGTT）中，在腹腔注射（IP）葡萄糖注射前30分鐘給予單次口服劑量的TERN-601（0.3、1和3mg/kg）顯著降低血糖曲線下面積（AUC 0-120min），其療效與利拉魯肽（0.3 mg/kg） 相當，這些數(shù)據(jù)共同支持了TERN-601的持續(xù)開發(fā)（圖9）^[8]。

圖9. TERN-601臨床前結(jié)果

       參考文獻：