價(jià)投百奧賽圖，一個(gè)悲傷的故事。

       2022年9月百奧賽圖以25.22港元的價(jià)格在港股上市，如今兩年時(shí)間過(guò)去，股價(jià)已經(jīng)跌至6港元，跌幅深達(dá)77.5%。

       盡管股價(jià)跌跌不休，但百奧賽圖的業(yè)績(jī)其實(shí)卻并沒有那么糟糕。今年上半年百奧賽圖預(yù)計(jì)，總營(yíng)收4.06億-4.16億元，同比增加24.1%—27.1%；虧損4470萬(wàn)-5470萬(wàn)元，同比減虧71.2%至76.4%。

       業(yè)績(jī)平穩(wěn)增長(zhǎng)的情況下，為何百奧賽圖股價(jià)總是跌跌不休？或許只是它低估了中國(guó)創(chuàng)新藥江湖。

       01

       動(dòng)物模型上的抗體帝國(guó)

       百奧賽圖擁有一套完備超前的底層邏輯。

       最初，百奧賽圖創(chuàng)始人沈月雷就是通過(guò)基因編輯技術(shù)敲掉某幾處基因的小鼠，然后將小鼠賣給羅氏、強(qiáng)生、GSK等巨頭藥企，從而賺到了第一桶金?；貒?guó)創(chuàng)業(yè)后，恰逢國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥春風(fēng)，百奧賽圖踩中PD-1人源化小鼠的熱點(diǎn)一炮而紅之后，沈月雷開始思考把PD-1人源化小鼠的成功路徑復(fù)制到其他靶點(diǎn)上。

       基于這個(gè)想法，百奧賽圖的RenMice平臺(tái)開始成型，8000平方米動(dòng)物房拔地而起。RenMice平臺(tái)由三種不同的具全人源免疫球蛋白可變區(qū)的染色體工程小鼠組成，以替代對(duì)應(yīng)小鼠，即全人源抗體小鼠RenMab、全人源通用輕鏈小鼠RenLite及全人源重鏈小鼠RenNano。

圖：百奧賽圖研發(fā)平臺(tái)，來(lái)源：官網(wǎng)

       RenMab平臺(tái)使用RenMab小鼠發(fā)現(xiàn)及生成全人源單克隆抗體，RenMab小鼠是全人源重鏈可變區(qū)和kappa輕鏈可變區(qū)原位置換的轉(zhuǎn)基因小鼠，攜帶全人源免疫球蛋白可變區(qū)庫(kù)，具有完整的免疫系統(tǒng)，即使經(jīng)過(guò)基因編輯仍非常健康；

       RenLite平臺(tái)使用含有全人源免疫球蛋白重鏈可變區(qū)及固定共享輕鏈的轉(zhuǎn)基因RenLite小鼠，以開發(fā)雙特異性抗體及雙特異性ADC；

       RenNano平臺(tái)在RenMab小鼠的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對(duì)抗體重鏈恒定區(qū)進(jìn)行改造，利用RenNano小鼠生產(chǎn)重鏈抗體，可以用來(lái)進(jìn)行規(guī)?；咄咳嗽粗劓溈贵w的開發(fā)。

       擁有RenMice系列技術(shù)平臺(tái)后，百奧賽圖在抗體開發(fā)方面具備了規(guī)?；l(fā)展的可能性，于是“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃也就應(yīng)運(yùn)而生。隨著底層平臺(tái)的完善，順風(fēng)順?biāo)陌賷W賽圖也開始切入更多業(yè)務(wù)。2020年8月，百奧賽圖順利合并祐和醫(yī)藥，從而將業(yè)務(wù)線條拓展至創(chuàng)新藥研發(fā)。

       基于此，百奧賽圖的全部商業(yè)化地圖也就全部浮出水面。整體來(lái)看，百奧賽圖主要有三大塊業(yè)務(wù)：依托于基因編輯平臺(tái)的高質(zhì)量動(dòng)物模型業(yè)務(wù)、“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃的抗體授權(quán)業(yè)務(wù)、建立在藥物開發(fā)平臺(tái)的新藥研發(fā)業(yè)務(wù)。

圖：百奧賽圖2023年各業(yè)務(wù)線一覽，來(lái)源：公司財(cái)報(bào)

       從基因編輯技術(shù)出發(fā)，研發(fā)大量動(dòng)物模型和建立技術(shù)平臺(tái)，有了動(dòng)物模型就可以對(duì)外銷售模式動(dòng)物或者提供藥理藥效評(píng)估服務(wù)，通過(guò)技術(shù)平臺(tái)可以產(chǎn)生并對(duì)外轉(zhuǎn)讓有潛力的抗體分子，最后推動(dòng)自研的創(chuàng)新藥上市走傳統(tǒng)Biotech之路。

       可以說(shuō)，百奧賽圖的業(yè)務(wù)幾乎滲透到了創(chuàng)新藥研發(fā)的方方面面。

       02

       中國(guó)創(chuàng)新藥江湖沒有那么簡(jiǎn)單

       在百奧賽圖的整個(gè)商業(yè)模型中，“千鼠萬(wàn)抗”絕 對(duì)是核心的關(guān)鍵，蘊(yùn)含著沈月雷極大的商業(yè)野心。

       雖然過(guò)去幾十年國(guó)內(nèi)外Biotech蓬勃發(fā)展，但也僅有60余個(gè)靶點(diǎn)孵化出抗體藥物，還有上千個(gè)靶點(diǎn)是沒有成藥的。百奧賽圖的“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃就是要把針對(duì)上千個(gè)靶點(diǎn)的抗體大規(guī)模地制備出來(lái)，形成抗體庫(kù)，創(chuàng)新藥企可以直接從百奧賽圖獲得早期抗體分子，節(jié)省抗體開發(fā)時(shí)間，提升研發(fā)效率，以此成就百奧賽圖“成為全球創(chuàng)新藥的發(fā)源地”的宏偉目標(biāo)。

       在一款創(chuàng)新藥動(dòng)輒二十余億美元的畸高研發(fā)成本下，降本增效早已成為藥企發(fā)展的核心命脈，眾多MNC都與百奧賽圖有過(guò)合作，可以說(shuō)沈月雷的這套商業(yè)模式是符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律的。

       只可惜，沈月雷看懂了行業(yè)，卻沒有看懂中國(guó)創(chuàng)新藥江湖。

       中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然進(jìn)入創(chuàng)新藥時(shí)代，但國(guó)內(nèi)藥企的短視讓人意外。大多數(shù)藥企只關(guān)注Fast-follow，全部去布局大靶點(diǎn)藥物，從而導(dǎo)致同質(zhì)化嚴(yán)重。創(chuàng)新根本不是國(guó)內(nèi)藥企考慮的頭等大事，大家都想著如何做出一個(gè)能夠商業(yè)化放量的爆款。

       雖然百奧賽圖的PD-1小鼠供不應(yīng)求，但其他靶點(diǎn)模式的小鼠幾乎無(wú)人問津，這種狀況造成了百奧賽圖極大的庫(kù)存和資金壓力。

圖：“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃，來(lái)源：官網(wǎng)

       如此窘境之下，百奧賽圖只能將更多的精力放到抗體出海上。

       今年以來(lái)幾筆合作項(xiàng)目進(jìn)展順利。1月份，與Radiance達(dá)成潛在同類首 創(chuàng)全人HER2/TROP2雙抗ADC授權(quán)；2月份，與吉利德達(dá)成一項(xiàng)抗體評(píng)估和選擇協(xié)議；3月份，與ABL Bio達(dá)成多款全人源雙抗授權(quán)協(xié)議；7月份，先是與SOTIO達(dá)成多種全人源雙抗授權(quán)，而后又與IDEAYA達(dá)成B7H3/PTK7的ADC藥物授權(quán)。

       東方不亮西方亮。“千鼠萬(wàn)抗”業(yè)務(wù)雖然在國(guó)內(nèi)遠(yuǎn)沒有達(dá)到之前所設(shè)想的高度，但抗體開發(fā)業(yè)務(wù)的增長(zhǎng)還是為百奧賽圖注入了新的活力。

       可即使如此，百奧賽圖的“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃其實(shí)仍是不及預(yù)期的，再加上創(chuàng)新藥研發(fā)業(yè)務(wù)仍在燒錢，所以造成股價(jià)孱弱走勢(shì)。

       03

       藥物自研是雞肋嗎？

       與已經(jīng)日漸成熟的“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃相比，百奧賽圖的藥物自研并不順利，黎明曙光還很遠(yuǎn)。

       百奧賽圖的研發(fā)管線里進(jìn)入臨床階段共有5項(xiàng)資產(chǎn)，包括YH001、YH002、YH003、YH004和YH008。其中，進(jìn)度最快的管線也僅僅進(jìn)行到II期，后續(xù)的投入還將十分巨大。

圖：百奧賽圖研發(fā)管線，來(lái)源：年報(bào)

       （1）YH001

       YH001是一款重組人源化抗CTLA-4 IgG1單抗。目前，百奧賽圖已與美國(guó)的Tracon達(dá)成協(xié)議，探討肉瘤等適應(yīng)癥，與恩沃利單抗及多柔比星聯(lián)合使用治療軟組織肉瘤患者的I/II期臨床試驗(yàn)正在美國(guó)進(jìn)行。

       CTLA-4抑制劑是腫瘤免疫治療的開山鼻祖，第一款CTLA-4抑制劑伊匹單抗于1999年就已誕生，遠(yuǎn)早于后來(lái)的眾多PD-1藥物。與PD-1藥物相比，CTLA-4抑制劑顯得有些落寞，一方面是臨床療效有限，另一方面是副作用較大，不可避免地可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過(guò)度激活。

       （2）YH002

       YH002是一種以人類OX40受體（TNFRSF4）為靶點(diǎn)的重組人源化IgG1抗體，已于澳大利亞完成I期研究。2022年10月，Syncromune與百奧賽圖達(dá)成協(xié)議，獲得由祐和醫(yī)藥YH002和其他活性成分組成的瘤內(nèi)免疫療法用于Syncrovax療法的獨(dú)家全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。百奧賽圖保留YH002和其他活性成分除Syncrovax外的所有全球權(quán)益。

       OX40最初被定義為T細(xì)胞活化標(biāo)記物，后發(fā)現(xiàn)是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員，主要在活化的效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）上表達(dá)，也在NKT細(xì)胞，NK細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞上表達(dá)。目前國(guó)內(nèi)布局該靶點(diǎn)進(jìn)度靠前的藥企有信達(dá)生物、百濟(jì)神州、科望生物等，百奧賽圖與這些藥企同處于第一梯隊(duì)。

       （3）YH004

       YH004是一款人源化抗4-1BB IgG1抗體，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，有別于其他抗4-1BB抗體。目前正在中國(guó)和澳大利亞進(jìn)行I期臨床研究。

       4-1BB又名CD137，是一種激活型免疫檢查點(diǎn)分子，主要表達(dá)于CD4+T、CD8+T細(xì)胞表面，也可表達(dá)于NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面。4-1BB作為激動(dòng)性受體，與PD-1等抑制性受體“去剎車”功能不同，主要發(fā)揮“踩油門”的作用。

       國(guó)內(nèi)布局4-1BB單抗的藥企包括華海藥業(yè)、天演藥業(yè)、齊魯制藥等，百奧賽圖的YH004在其中的進(jìn)度并不突出。

       （4）YH003

       YH003是一款重組人源化CD40激動(dòng)劑。CD40是一種免疫共刺激分子，是激活抗原呈遞細(xì)胞（APC）和其他先天免疫細(xì)胞的關(guān)鍵，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。不過(guò)CD40在長(zhǎng)達(dá)20年的研發(fā)中，無(wú)一例外都失敗了，無(wú)論是單抗、ADC、聯(lián)合用藥通通都沒有效果。強(qiáng)生、羅氏、諾華都終止了關(guān)于CD40單抗的研究。

       百奧賽圖是目前最重視CD40賽道的玩家之一，多項(xiàng)單藥和聯(lián)合治療的臨床開發(fā)也正在進(jìn)行。目前，YH003國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快，聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1）和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤的II期臨床試驗(yàn)正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行中；YH003+PD-1+化療的胰腺癌II期臨床正在國(guó)際多中心進(jìn)行。

       不難看出，百奧賽圖的各條創(chuàng)新藥管線幾乎都處于臨床中前期，距離商業(yè)化上市仍舊很遠(yuǎn)。百奧賽圖對(duì)這些創(chuàng)新藥投入的預(yù)算大約在9.4億元左右，可從當(dāng)前進(jìn)度來(lái)看，這點(diǎn)預(yù)算是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

       在資本市場(chǎng)中，很多投資者都認(rèn)為百奧賽圖應(yīng)該放棄藥物研發(fā)這塊“雞肋”業(yè)務(wù)。不過(guò)，從我們的視角觀測(cè)，藥物研發(fā)雖然在短期內(nèi)不能給百奧賽圖創(chuàng)造可觀的現(xiàn)金流，但也并非毫無(wú)價(jià)值的，百奧賽圖并不需要去賣藥，而是可以通過(guò)管線授權(quán)去賺錢，這塊業(yè)務(wù)是具備成為第二個(gè)“抗體研發(fā)”業(yè)務(wù)潛力的。

       無(wú)論是抗體研發(fā)業(yè)務(wù)，還是藥物研發(fā)業(yè)務(wù)，它們本質(zhì)都是動(dòng)物模型平臺(tái)的延伸。百奧賽圖在動(dòng)物模型上擁有明顯的成本優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是加工成抗體，還是加工成藥物，其實(shí)都是工業(yè)價(jià)值的延伸，就好像賣豆腐一樣。只不過(guò)，藥物研發(fā)需要經(jīng)歷的時(shí)間是要明顯比抗體業(yè)務(wù)更長(zhǎng)的，這塊業(yè)務(wù)的放量或許仍需要一定的時(shí)間。

       綜上所述，百奧賽圖算得上是一家有想法的公司，但管理層錯(cuò)估了中國(guó)創(chuàng)新藥的形式，從而造成了整體業(yè)務(wù)沒有達(dá)到當(dāng)初的預(yù)期。不過(guò)，隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的糾偏，“源頭創(chuàng)新”或?qū)⒅饾u被產(chǎn)業(yè)所重視，屆時(shí)百奧賽圖價(jià)值或許會(huì)明顯比現(xiàn)在更高。

       PD-1小鼠的放量造就了百奧賽圖，但同時(shí)PD-1小鼠的過(guò)高需求也讓百奧賽圖錯(cuò)估了國(guó)產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的形勢(shì)。正可謂，成也PD-1，敗也PD-1。