Nature：肝臟“免疫變阻器”，抑制慢性乙肝病毒感染中的CD8+T細(xì)胞免疫

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來源：生物世界

2024-08-12

CD8+T細(xì)胞在控制肝臟中的乙型肝炎病毒（HBV）感染以及殺滅受感染的肝細(xì)胞方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但是在慢性感染期間，病毒特異性CD8+T細(xì)胞功能失調(diào)，無法清除受感染的肝細(xì)胞。

CD8⁺T細(xì)胞在控制肝臟中的乙型肝炎病毒（HBV）感染以及殺滅受感染的肝細(xì)胞方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但是在慢性感染期間，病毒特異性CD8⁺T細(xì)胞功能失調(diào)，無法清除受感染的肝細(xì)胞。在少數(shù)慢性乙型肝炎患者中，感染的免疫控制自發(fā)恢復(fù)，這表明這些患者中病毒特異性T細(xì)胞功能的喪失是可逆的，不一定像在耗竭的病毒特異性T細(xì)胞中觀察到的那樣是表觀遺傳編程的。

通過免疫療法（例如治療性疫苗接種）來增強(qiáng)病毒特異性免疫，被認(rèn)為是恢復(fù)慢性乙型肝炎患者病毒特異性CD8⁺T細(xì)胞功能的有希望的方法。然而，在持續(xù)的肝細(xì)胞感染期間，導(dǎo)致肝臟中病毒特異性CD8⁺T細(xì)胞功能喪失的原因在很大程度上仍不清楚。

近日，德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的研究人員在國際先進(jìn)學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection 的研究論文。

該研究證明了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞作為肝臟“免疫變阻器”，使HBV病毒特異性CD8⁺T細(xì)胞難以被激活，并導(dǎo)致其效應(yīng)功能喪失，而通過靶向抑制性的腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-PKA信號軸來調(diào)節(jié)肝臟“免疫變阻器”功能，有望提高旨在重建慢性HBV感染中HBV特異性CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)的治療方法的效果。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影響著全球3億患者，在這些患者中，病毒特異性CD8⁺T細(xì)胞由于仍不明確的機(jī)制而失去功能，導(dǎo)致無法消除HBV感染的肝細(xì)胞。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊證明了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞作為肝臟“免疫變阻器”使病毒特異性CD8⁺T細(xì)胞難以被激活，并導(dǎo)致其效應(yīng)功能喪失。

在諸如乙型肝炎病毒（HBV）等嗜肝病毒持續(xù)感染的臨床前模型中，功能失調(diào)的病毒特異性CXCR6⁺CD8⁺T細(xì)胞在肝臟中積聚，作為一個特征性標(biāo)志，顯示出與T細(xì)胞耗竭不同的環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件調(diào)節(jié)因子（CREM）轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。在慢性乙型肝炎患者中，檢測到循環(huán)和肝內(nèi)HBV特異性CXCR6⁺CD8⁺T細(xì)胞具有增強(qiáng)的CREM表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性，其比例占HBV特異性CD8 T細(xì)胞的12%-22％。然而，敲除T細(xì)胞中的抑制性CREM/ICER異構(gòu)體未能恢復(fù)T細(xì)胞免疫。這表明CREM活性是T細(xì)胞功能喪失的結(jié)果，而非原因，CREM上游的蛋白激酶A（PKA）磷酸化增強(qiáng)這一觀察結(jié)果進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)。

事實(shí)上，該研究還發(fā)現(xiàn)，由于T細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶活性增加而增強(qiáng)的cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加了CREM活性，并抑制了持續(xù)性肝臟感染中的T細(xì)胞激活和效應(yīng)功能。

從機(jī)制上講，在肝細(xì)胞上識別其抗原的CD8⁺T細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞建立了緊密而廣泛的接觸，從而增強(qiáng)了T細(xì)胞中的腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

在這些在肝細(xì)胞上識別其抗原的肝臟CD8⁺T細(xì)胞中，T細(xì)胞受體信號通路關(guān)鍵信號激酶的磷酸化受損，使其難以被激活。因此，與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的緊密接觸以免疫變阻器樣的方式通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-PKA信號軸抑制了靶向表達(dá)病毒抗原的肝細(xì)胞的HBV特異性CD8⁺T細(xì)胞的激活和效應(yīng)功能。

了解決定慢性乙型肝炎中HBV特異性CD8⁺T細(xì)胞效應(yīng)功能喪失的分子機(jī)制對于開發(fā)更有效的免疫療法具有重要意義。HBV對肝細(xì)胞的嚴(yán)格嗜性避免了對樹突狀細(xì)胞的感染，HBV的隱匿功能避免了炎癥，病毒特異性T細(xì)胞在肝內(nèi)的弱啟動都導(dǎo)致了HBV特異性CD8⁺T細(xì)胞免疫啟動不足，但當(dāng)HBV特異性CD8⁺T細(xì)胞識別被HBV感染的肝細(xì)胞時，肝臟“免疫變阻器”有助于抑制其效應(yīng)功能。

通過靶向抑制性的腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-PKA信號軸來調(diào)節(jié)肝臟“免疫變阻器”功能，可能會提高旨在重建慢性HBV感染中HBV特異性CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)的治療方法的效果。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07630-7

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