Nature子刊：黃淵余團隊開發(fā)mRNA療法新策略，治療高尿酸血癥

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來源：生物世界

2024-08-08

近年來，高尿酸血癥患者呈明顯上升和年輕化的趨勢，我國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，非同日２次空腹血尿酸水平超過420 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥，可能會導致痛風、尿酸腎病等疾病，且易引起包括高血壓、慢性腎病等并發(fā)癥。

近年來，高尿酸血癥患者呈明顯上升和年輕化的趨勢，我國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，非同日２次空腹血尿酸水平超過420 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥，可能會導致痛風、尿酸腎病等疾病，且易引起包括高血壓、慢性腎病等并發(fā)癥。預計全球高尿酸血癥及痛風患病人數(shù)將在2030年達到14.2億人，中國高尿酸血癥及痛風患病人數(shù)在2030年或將達到2.4億人；痛風和高尿酸血癥將日益成為繼“三高”（高血脂、高血壓、高血糖）之后的“第四高”。

尿酸是人體內嘌呤代謝的終末產物，人體內80%的嘌呤由細胞代謝產生，20%從食物中獲得。導致尿酸升高的原因主要是尿酸生成過多、以及尿酸排泄減少，其中90%的高尿酸血癥與腎臟尿酸排泄下降有關。目前，降尿酸藥物主要有三類：1）減少尿酸的產生，例如別嘌醇、非布司他等；2）增強尿酸的尿液排泄，例如苯溴馬隆、丙磺舒等；3）促進尿酸的分解，例如普瑞凱西、拉布立酶（僅在國外使用）等。然而，現(xiàn)有治療藥物在安全性、有效性和長期治療時的患者依從性等方面仍存在明顯局限，研究和開發(fā)安全性、有效性俱佳的新型降尿酸藥物是臨床上高尿酸血癥和痛風患者的迫切需求。

近日，北京理工大學生命學院/前沿交叉科學研究院黃淵余教授課題組（博士后張萌潔、Abid Hussain博士為共同第一作者）在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA 的研究論文。

該研究展示了一種基于肝細胞內源性表達尿酸酶（Uox）的治療高尿酸血癥的“返祖”策略或“返/反進化”策略，利用團隊之前開發(fā)的新型可電離脂質納米顆粒iLAND遞送表達尿酸酶的mRNA（mUox），成功將高尿酸血癥動物模型的血液尿酸濃度維持在正常水平，為臨床上高尿酸血癥的治療和相關病癥的預防，提供了新策略和新方法。

尿酸及其堿金屬鹽和堿土金屬鹽的水溶性很低（微溶于水），濃度過高很容易在人體內重結晶，導致痛風等疾病。自然界的絕大多數(shù)哺乳動物能表達有活性的尿酸酶（Urate oxidase，Uox），可將尿酸轉化為尿囊素，尿囊素易溶于水，可隨尿液排出體外，因此這些動物不會發(fā)生高尿酸血癥。

然而，在部分靈長類動物（大型猿類、人類）進化過程中，尿酸酶基因多次發(fā)生突變，最終失去了酶活性，導致尿酸成為嘌呤代謝的終產物（圖1），從而提升了血液尿酸水平；這是因為適當升高的血液尿酸水平有助于維持直立行走所需要的血壓，且有利于大腦的發(fā)育。但也正因此基因突變，結合現(xiàn)代人的生活、工作、飲食習慣的變化，越來越多的人群血液尿酸水平過高，又進一步引發(fā)痛風等諸多疾病。

圖1：嘌呤代謝通路與進化的關系，A 尿酸代謝方式示意圖；B 尿酸酶進化示意圖

研究團隊基于前期自主研發(fā)的可電離脂質分子A1-D1-5（Huang Y*, et al. Sci Adv. 2022; PCT/CN2021/094937）設計和制備了一種高效遞送mRNA（mUox）并表達尿酸酶的脂質納米顆粒體系（mUox@iLAND）。首先，體內mRNA表達及分布實驗數(shù)據(jù)表明，與已上市的可電離核酸遞送脂質DLin-MC3-DMA、SM-102的脂質納米顆粒相比，A1-D1-5脂質納米顆粒（iLAND）表現(xiàn)出相當甚至更優(yōu)的核酸遞送能力。

進一步對小鼠肝臟進行切片分析，用FITC標記的鬼筆環(huán)肽對肝臟各類細胞的骨架進行染色，以區(qū)分肝實質細胞（星號）與非實質細胞（箭頭）。結果顯示，脂質納米顆粒iLAND經過靜脈注射后可將mRNA遞送至肝實質細胞中，這進一步揭示了iLAND在肝臟積累主要是通過脂質納米顆粒主動進入肝實質細胞，而非通過被動清除作用進入Kupffer細胞等其它肝細胞（圖2）。

圖2 iLAND通過主動靶向肝實質細胞在肝臟積累。星號代表肝實質細胞，箭頭代表非實質細胞（包括Kupffer細胞、星狀細胞等）

進一步，研究團隊還自主建立了一種新的高尿酸血癥動物模型，與文獻報道的其它高尿酸血癥動物模型（僅能在數(shù)小時內維持較高的血尿酸水平）不同，該新模型的血尿酸濃度可在數(shù)周內穩(wěn)定維持在高水平。通過持續(xù)監(jiān)測血尿酸水平，mUox@iLAND在兩種小鼠高尿酸血癥模型中均表現(xiàn)出了良好的降尿酸效果，實驗終點對小鼠肝臟及血清分別進行非靶向代謝組學分析，結果進一步驗證了mUox@iLAND的治療效果和安全性。

不同于市面上的其它降尿酸藥物（需每天口服），mUox@iLAND經單次靜脈注射后，可主動靶向到肝實質細胞并重新表達尿酸酶，尿酸酶可將動物體內微溶于水的尿酸進一步轉化為易溶于水的尿囊素，從而有效降低血尿酸水平、且維持在與健康動物相當?shù)乃剑瑢崿F(xiàn)了高效且安全的治療（圖3）。相信隨著脂質納米顆粒遞送技術、mRNA序列優(yōu)化技術的不斷改進，將可進一步提高藥物的有效作用時間，降低患者用藥頻率，提高患者的依從性。