上海交大凌代舜/李方園團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)人工代謝酶，用于腫瘤細(xì)胞特異性代謝治療

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來(lái)源：生物世界

2024-08-07

越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，代謝紊亂與一系列難治性疾病有關(guān)，包括但不限于癌癥、糖尿病和心血管疾病。

越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，代謝紊亂與一系列難治性疾病有關(guān)，包括但不限于癌癥、糖尿病和心血管疾病。受Warburg效應(yīng)這一開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）中處理代謝環(huán)境的策略已成為精準(zhǔn)癌癥治療的一個(gè)引人注目的途徑。與靶向離散細(xì)胞亞群的傳統(tǒng)方法相比，在癌癥等代謝需求旺盛的過(guò)程中，代謝靶向策略（例如碳水化合物、嘌呤、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂質(zhì)的代謝）在控制這些多方面疾病的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制方面顯示出更高的療效。

基于小分子和寡核苷酸的代謝調(diào)節(jié)劑的探索和臨床整合，靶向特定的代謝通路，在癌癥治療方面取得了關(guān)鍵進(jìn)展。然而，現(xiàn)有的代謝調(diào)節(jié)劑通常缺乏腫瘤細(xì)胞特異性，其治療效率經(jīng)常受到不可預(yù)見(jiàn)的脫靶效應(yīng)以及作用持續(xù)時(shí)間短的阻礙。

在生物系統(tǒng)中，酶作為先天調(diào)節(jié)劑發(fā)揮著關(guān)鍵作用，在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）區(qū)域協(xié)調(diào)代謝轉(zhuǎn)變。通過(guò)以極少的輔助反應(yīng)快速連續(xù)地將底物轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，這些生物催化劑表現(xiàn)出卓越的靶標(biāo)特異性和親和力，這對(duì)于TME內(nèi)的代謝重新校準(zhǔn)至關(guān)重要。

2024年8月5日，上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心凌代舜教授團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李方園教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Nanotechnology 期刊發(fā)表了題為：An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy 的研究論文。

該研究首次開(kāi)發(fā)了一種具有代謝酶活性的“人工代謝酶”——FeMoO₄納米催化劑，其具有雙活性中心——鐵（Fe²⁺）和四面體鉬（Mo⁴⁺），反映了典型代謝酶黃嘌呤氧化酶（XOR）的特征結(jié)構(gòu)。通過(guò)空間動(dòng)態(tài)代謝組學(xué)結(jié)合腫瘤相關(guān)代謝物的評(píng)估，該研究證明了FeMoO₄代謝酶催化腫瘤中豐富的黃嘌呤代謝轉(zhuǎn)化為尿酸，隨后的代謝調(diào)整協(xié)調(diào)了與免疫細(xì)胞的串?dāng)_，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的腫瘤特異性的代謝激活免疫治療，為癌癥提供了一種新的潛在治療途徑。

該研究在癌癥治療中引入了一種創(chuàng)新范式，通過(guò)人工代謝酶的干預(yù)，腫瘤細(xì)胞在代謝上被重新編程，以自主調(diào)節(jié)并直接與免疫細(xì)胞相互作用，用于腫瘤細(xì)胞特異性代謝治療。

類酶納米催化劑（也稱為納米酶）的出現(xiàn)具有變革性潛力，能夠克服困擾天然酶的內(nèi)在限制，包括成本、穩(wěn)定性和復(fù)雜的保存等問(wèn)題。在過(guò)去的幾十年里，納米酶領(lǐng)域以驚人的速度蓬勃發(fā)展，涵蓋了大量精心設(shè)計(jì)的材料，旨在模擬各種天然酶，包括氧化還原酶、水解酶、裂合酶等等。然而，制造具有多金屬代謝酶樣特征的合成納米酶仍是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。在原子尺度上，協(xié)調(diào)高異質(zhì)金屬原子負(fù)載量和原子嵌入金屬氧化物基質(zhì)中的活性催化位點(diǎn)的復(fù)雜性，是一個(gè)有待解決的難題。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)的靈感源自典型的代謝催化劑——黃嘌呤氧化酶（XOR），其涉及黃嘌呤（Xanthine）向尿酸（UA）的轉(zhuǎn)化，其特點(diǎn)是基于鐵（Fe）和四面體鉬（Mo）的雙重催化輔因子。XOR與各種癌癥（尤其是XOR表達(dá)水平低的癌癥）預(yù)后不良相關(guān)，突顯了其對(duì)炎癥反應(yīng)的影響。

此外，還有研究顯示了某些黃嘌呤衍生物免疫抑制特性以及尿酸在增強(qiáng)抗腫瘤免疫方面的顯著作用，強(qiáng)調(diào)了XOR在這項(xiàng)研究過(guò)程中的關(guān)鍵相關(guān)性。利用這一見(jiàn)解，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種獨(dú)特的腐蝕-吸附-固定化程序，通過(guò)將鐵原子以1:1的化學(xué)計(jì)量比摻入到MoO_3-x催化劑中，并伴隨著原子重排成四面體催化框架，來(lái)合成FeMoO₄納米催化劑，作為一種人工代謝酶，隨后出現(xiàn)的代謝酶作為一種兼具Fe²⁺和四面體Mo⁴⁺活性中心的構(gòu)建體，無(wú)縫模擬了XOR催化。

當(dāng)其到達(dá)含有低水平XOR和升高的黃嘌呤底物的腫瘤細(xì)胞時(shí)，F(xiàn)eMoO₄代謝酶能夠熟練地促使黃嘌呤快速轉(zhuǎn)化為過(guò)量的尿酸（UA），隨后無(wú)縫地觸發(fā)巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子（例如IL-1β），從而驅(qū)動(dòng)具有免疫刺激作用的M1型巨噬細(xì)胞的極化，以及其他免疫細(xì)胞（例如樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞）的激活。

有趣的是，這種代謝調(diào)節(jié)促進(jìn)了與免疫細(xì)胞的細(xì)胞間代謝串?dāng)_（Crosstalk），以影響其功能和命運(yùn)決策，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起協(xié)同攻擊——這種協(xié)同作用推動(dòng)了靶向腫瘤細(xì)胞的特異性代謝治療。

由于腫腫瘤內(nèi)PD-1/PD-L1表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)eMoO₄代謝酶具有與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用的潛力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)eMoO₄代謝酶顯著抑制了B16黑色素瘤的腫瘤生長(zhǎng)，并且在與抗PD-1抗體協(xié)同作用時(shí)取得了更優(yōu)越的治療效果，進(jìn)一步抑制了腫瘤生長(zhǎng)速率，延長(zhǎng)了小鼠生存期。FeMoO₄代謝酶具有克服免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）和增強(qiáng)腫瘤PD-L1表達(dá)的潛力，可能為提高檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)率提供了一個(gè)強(qiáng)有力的替代方案。

該研究開(kāi)發(fā)的人工代謝酶展示了在代謝層面上對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向工程的潛力，它本身就像是一個(gè)引發(fā)免疫系統(tǒng)激活的“火花”。總的來(lái)說(shuō)，該研究在癌癥治療中引入了一種創(chuàng)新范式，通過(guò)人工代謝酶的干預(yù)，腫瘤細(xì)胞在代謝上被重新編程，以自主調(diào)節(jié)并直接與免疫細(xì)胞相互作用，用于腫瘤細(xì)胞特異性代謝治療。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01733-y

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