Nature Aging：鄭琰/王笑峰/唐惠儒團(tuán)隊(duì)揭示老年衰弱相關(guān)的腸道微生物和循環(huán)代謝物特征

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來源：生物世界

2024-07-29

衰弱影響全球約四分之一的中老年人，其特征為生理儲(chǔ)備下降和對(duì)壓力源的脆弱性增加。與實(shí)足年齡相比，衰弱可以更好地反映老年人的健康狀態(tài)并預(yù)測(cè)不良健康事件的發(fā)生。盡管近年來關(guān)于衰弱的研究取得了一些進(jìn)展，但其背后的生物學(xué)機(jī)制仍有待深入探索。

腸道微生物與多種增齡性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，被認(rèn)為是改善老年人健康和延緩衰老的關(guān)鍵因素。盡管已有研究揭示了與年齡相關(guān)的腸道微生物群變化，但其在健康老齡化的作用仍不明確。

2024年7月25日，華山醫(yī)院國(guó)家老年中心PI、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/人類表型組研究院鄭琰團(tuán)隊(duì)、王笑峰團(tuán)隊(duì)及唐惠儒團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Gut microbial features and circulating metabolomic signatures of frailty in older adults 的文章，復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士后蒲彥霓、孫仲漢、張輝、黃慶霞為論文共同第一作者。

該研究首次在大規(guī)模人群隊(duì)列中將腸道微生物和血液代謝組數(shù)據(jù)整合到關(guān)于衰弱的研究中，識(shí)別到了多種與衰弱嚴(yán)重程度密切關(guān)聯(lián)的微生物和代謝物特征，并表明這些微生物特征在識(shí)別嚴(yán)重衰弱和高風(fēng)險(xiǎn)死亡個(gè)體的能力要優(yōu)于傳統(tǒng)評(píng)估工具。

該研究基于如皋縱向衰老隊(duì)列（Rugao Longitudinal Aging Study，RLAS）老年人群，使用Rockwood衰弱指數(shù)（Frailty index，F(xiàn)I）對(duì)其衰弱程度進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)FI分?jǐn)?shù)將參與者分為不同衰弱嚴(yán)重程度組別。收集參與者的糞便樣本進(jìn)行鳥槍法宏基因組測(cè)序以獲得腸道菌群特征；并采集空腹血液樣本，通過核磁共振技術(shù)獲得循環(huán)代謝物特征；同時(shí)隨訪記錄了參與者的兩年生存率。該研究旨在識(shí)別與老年人衰弱嚴(yán)重程度相關(guān)的腸道微生物與循環(huán)代謝物特征，并評(píng)估這些微生物特征作為客觀、高效和臨床可用的衰弱測(cè)量工具的潛力。

該研究共納入1448名老年人進(jìn)行腸道微生物分析。作者首先發(fā)現(xiàn)不同衰弱狀態(tài)組之間腸道菌群整體群落結(jié)構(gòu)存在顯著差異，且隨著衰弱嚴(yán)重程度的加劇，衰弱組與非衰弱組在菌群結(jié)構(gòu)上的偏離程度逐漸增大。衰弱嚴(yán)重程度對(duì)老年人群菌群結(jié)構(gòu)變異的解釋度超過年齡、性別等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素，血壓、血糖等臨床生理生化因素以及多種生活方式或健康指標(biāo)。在RLAS中，作者共識(shí)別到18個(gè)菌種豐度與衰弱嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，其中3個(gè)菌種與衰弱嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)在不同性別人群中的關(guān)聯(lián)不同。作者還利用兩個(gè)獨(dú)立宏基因組數(shù)據(jù)集進(jìn)行了外部驗(yàn)證分析，結(jié)果顯示其中9個(gè)腸道菌種豐度與衰弱的關(guān)聯(lián)能夠復(fù)現(xiàn)。

作者使用識(shí)別到的與衰弱嚴(yán)重程度顯著相關(guān)的臨床指標(biāo)和代謝物為中介變量，進(jìn)行中介分析。共發(fā)現(xiàn)了34條介導(dǎo)腸道菌與衰弱嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)，在全身炎癥、糖脂代謝異常以及腎功能障礙方面的臨床指標(biāo)以及代謝物中，觀察到它們?cè)谀c道菌種與衰弱的關(guān)系中起到潛在中介效應(yīng)。

作者使用隨機(jī)森林分析評(píng)估衰弱相關(guān)的腸道微生物和代謝物特征對(duì)不同衰弱狀態(tài)個(gè)體的分類效能，發(fā)現(xiàn)將菌種和代謝物特征添加到傳統(tǒng)因素分類模型中后，模型對(duì)嚴(yán)重衰弱老年人的識(shí)別效能顯著提高。而在識(shí)別非衰弱個(gè)體時(shí)，菌群特征或代謝物特征起到的識(shí)別效能提升能力有限。

作者還基于衰弱累積缺陷模型構(gòu)建了微生物衰弱指數(shù)（FI-microbiota）、代謝物衰弱指數(shù)（FI-metabolite），以及它們與傳統(tǒng)衰弱指數(shù)（FI-tradition）聯(lián)合的綜合衰弱指數(shù)（FI-combined）。分析發(fā)現(xiàn)，校正年齡和性別后，F(xiàn)I-microbiota與2年內(nèi)的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)（HR=2.86）比FI-metabolite（HR=2.19）、FI-tradition（HR=2.15）甚至FI-combined（HR=2.31）更強(qiáng)。在同時(shí)校正年齡、性別、FI-tradition和FI-metabolite的模型中，F(xiàn)I-microbiota仍與2年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

綜上所述，這項(xiàng)探索了與衰弱嚴(yán)重程度相關(guān)的腸道微生物特征和循環(huán)代謝物特征，構(gòu)建了菌群衰弱指數(shù)，并發(fā)掘了其成為非侵入性衰弱評(píng)估工具的潛力。為將來在老年人群中發(fā)展基于腸道微生物的無創(chuàng)健康監(jiān)測(cè)提供了有力數(shù)據(jù)支撐。

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/人類表型組研究院鄭琰團(tuán)隊(duì)主要從事肥胖和營(yíng)養(yǎng)的分子流行病學(xué)研究，應(yīng)用高通量多組學(xué)技術(shù)（尤其是人體微生物組和代謝組學(xué)）探索疾病和飲食的生物標(biāo)志物。王笑峰團(tuán)隊(duì)建立了“如皋縱向衰老研究（RLAS）”，圍繞“長(zhǎng)壽、衰老、老年病”三個(gè)主要方向，開展表型特征譜構(gòu)建、風(fēng)險(xiǎn)因素和生物學(xué)標(biāo)志物鑒定、生物學(xué)機(jī)制研究，以及進(jìn)行相關(guān)評(píng)估和預(yù)測(cè)工具的開發(fā)。唐惠儒團(tuán)隊(duì)開發(fā)并應(yīng)用代謝組學(xué)新技術(shù)，研究疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，包括建立代謝組學(xué)與脂質(zhì)組學(xué)新技術(shù)體系、研究疾病發(fā)生發(fā)展和有效干預(yù)的分子機(jī)制、探索宿主代謝與腸道菌群相互作用機(jī)制與健康的關(guān)系。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00678-0

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