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CPHI制藥在線 資訊 Nature:這種CD4+T細(xì)胞亞群,竟會(huì)抑制癌癥免疫治療

Nature:這種CD4+T細(xì)胞亞群,竟會(huì)抑制癌癥免疫治療

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來源:生物世界
  2024-07-26
癌癥免疫療法的一個(gè)理想結(jié)果是產(chǎn)生能夠摧毀腫瘤的腫瘤特異性CD8+溶細(xì)胞性T細(xì)胞(CTL)。盡管這些效應(yīng)細(xì)胞的誘導(dǎo)通常由“輔助”CD4+T細(xì)胞促進(jìn),但這一過程可能會(huì)受到CD4+?FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的抑制。也就是說,CD4+T細(xì)胞既能增強(qiáng)也能抑制腫瘤免疫。

       癌癥免疫療法的一個(gè)理想結(jié)果是產(chǎn)生能夠摧毀腫瘤的腫瘤特異性CD8+溶細(xì)胞性T細(xì)胞(CTL)。盡管這些效應(yīng)細(xì)胞的誘導(dǎo)通常由“輔助”CD4+T細(xì)胞促進(jìn),但這一過程可能會(huì)受到CD4FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的抑制。也就是說,CD4+T細(xì)胞既能增強(qiáng)也能抑制腫瘤免疫。

       最近的研究表明,常規(guī)的Treg細(xì)胞可能不是在逐漸生長的腫瘤中存在的唯一免疫抑制性 CD4+T細(xì)胞群,還有其他CD4+T細(xì)胞也參與抑制這種反應(yīng),但確定這些細(xì)胞的起源、性質(zhì)和功能一直具有挑戰(zhàn)性。這總體上對癌癥免疫療法,特別是癌癥特異性新抗原疫苗造成了理論和實(shí)踐上的限制。

       2024年7月24日,圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為:Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy 的研究論文。

       該研究表明,具有維持外周耐受作用的細(xì)胞毒性1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr1細(xì)胞),也會(huì)抑制抗腫瘤反應(yīng),從而阻礙對癌癥的免疫控制功能。這項(xiàng)研究不僅揭示了已知的CD4+T細(xì)胞亞群的新功能,還提供了一種規(guī)避它們對癌癥免疫治理抑制作用的策略。 

研究論文

       1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr1細(xì)胞)是一種CD4+T細(xì)胞亞型,其維持耐受的能力在自身免疫和慢性感染中已得到充分證實(shí),并被認(rèn)為有助于癌癥免疫抑制。然而,Tr1細(xì)胞并非基于主轉(zhuǎn)錄因子來定義,而是被認(rèn)定為FOXP3陰性、產(chǎn)生IL-10的抑制性細(xì)胞。

       在這項(xiàng)研究中,研究團(tuán)隊(duì)利用特征明確的同基因小鼠肉瘤模型表明,雖然包含腫瘤特異性MHC-I新抗原和低劑量腫瘤特異性MHC-II新抗原的合成長肽(SLP)新抗原疫苗能有效促進(jìn)腫瘤排斥,但表達(dá)高劑量相同MHC-II新抗原的類似疫苗卻出乎意料地誘導(dǎo)出不同于Treg細(xì)胞的免疫抑制性CD4+T細(xì)胞,抑制了腫瘤消除。 

       研究團(tuán)隊(duì)將這些細(xì)胞表征為表達(dá)IL-10、顆粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr1細(xì)胞),進(jìn)而深入了解了它們的發(fā)育和作用機(jī)制,并驗(yàn)證了規(guī)避其抑制活性的策略。

       研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在對抗PD-1治療變得不敏感的小鼠不斷生長的腫瘤中,以及在對免疫檢查點(diǎn)治療和癌癥疫苗反應(yīng)不佳的人類癌癥患者中,可以發(fā)現(xiàn)類似的CD4+T細(xì)胞群。從機(jī)制上講,高劑量MHC-II新抗原誘導(dǎo)的Tr1細(xì)胞選擇性地殺死呈遞MHC-II腫瘤抗原的1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞(cDC1),導(dǎo)致腫瘤中cDC1的數(shù)量減少。

       研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明,消除這些細(xì)胞或抑制其功能,可使癌癥免疫治療更有效。這些數(shù)據(jù)表明,具有維持外周耐受作用的細(xì)胞毒性Tr1細(xì)胞,也會(huì)抑制抗腫瘤反應(yīng),從而阻礙對癌癥的免疫控制功能。 

       總的來說,這項(xiàng)研究不僅揭示了已知的CD4+T細(xì)胞亞群的新功能,還提供了一種規(guī)避它們對癌癥免疫治療抑制作用的策略。 

       論文鏈接

       https://www.nature.com/articles/s41586-024-07752-y

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