GLP-1減肥藥物，已經(jīng)帶不動(dòng)上市公司的股價(jià)了。

       7月9日，博瑞醫(yī)藥減重藥物BGM0504公布了二期肥胖/超重臨床研究盲態(tài)下初步優(yōu)良結(jié)果，不僅股價(jià)未能刺激上漲，反而次日大跌。

       7月19日，禮來(lái)的替爾泊肽減重適應(yīng)癥正式獲得NMPA的批準(zhǔn)，圍繞其制造多肽產(chǎn)業(yè)鏈CXO也并未出現(xiàn)明顯的異動(dòng)，消息與股價(jià)似乎已經(jīng)脫敏。

       如果說(shuō)脫敏是因?yàn)椴┤疳t(yī)藥的初步數(shù)據(jù)不夠完整，以及替爾泊肽減重適應(yīng)癥的獲批早有預(yù)期，但甘李藥業(yè)最新公布的更重磅臨床數(shù)據(jù)也未能刺激市場(chǎng)。

       7月22日，甘李藥業(yè)發(fā)布GLP-1受體激動(dòng)劑GZR18注射液在IIb期單雙周給藥臨床數(shù)據(jù)：每?jī)芍芤淮?2mg、18mg、24mg、48mg以及每周一次24mgGZR18注射液治療30周后，平均體重較基線變化百分比分別為-11.15%、-13.22%、-14.25%、-17.29%和-17.78%，每?jī)芍芤淮?8mg與每周一次24mgGZR18注射液的臨床療效和安全性相當(dāng)。

       甘李藥業(yè)的GZR18作為GLP-1單靶點(diǎn)藥物，通過(guò)差異化設(shè)計(jì)在患者耐受情況下提升給藥劑量（替爾泊肽最高劑量為一周15mg），達(dá)到了媲美雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的減重效果（替爾泊肽72周減重20.1%），實(shí)屬可貴。

       即便如此，數(shù)據(jù)公布后依舊未能刺激公司股價(jià)，7月23日甘李藥業(yè)股價(jià)收?qǐng)?bào)43.14元，下跌4.58%。

       是什么，導(dǎo)致了藥企股價(jià)與GLP-1藥物的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)脫敏？

       01

       江山代有才人出

       GLP-1領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)卷，新藥物迭代速度飛快，前腳某藥物數(shù)據(jù)出爐看起來(lái)是“同類(lèi)最佳”，沒(méi)過(guò)多久可能又被新的管線超越。

       半年以前，我們對(duì)于潛在減重效果最強(qiáng)管線的認(rèn)知還是在于禮來(lái)的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動(dòng)劑Retatrutide，每周注射一次12mg的Retatrutide，48周治療時(shí)間可助肥胖者體重減輕24.2%。

       禮來(lái)GLP-1三靶點(diǎn)激動(dòng)劑看似無(wú)懈可擊，但架不住其他MNC通過(guò)不同方向?qū)ζ溥M(jìn)行“弱點(diǎn)攻擊”，分別是依從性（長(zhǎng)效、攝入方式）、減重速度等角度。

       從更長(zhǎng)注射周期的角度，安進(jìn)的AMG-133完成了對(duì)現(xiàn)有GLP-1藥物的超越，AMG-133的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肥胖患者只需每月注射一次AMG-133，治療85天后體重可降低14.5%；同時(shí)，接受高劑量AMG-133治療的患者，在停藥150天后仍然維持體重減輕超過(guò)10%。

       在減重速度方面，市場(chǎng)也有潛在新寵。羅氏在在今年5月公布了GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑CT-388的1b期臨床數(shù)據(jù)：肥胖患者接受每周一次皮下注射CT-388，24周后患者平均體重減輕18.8%。這一減重療效數(shù)據(jù)也超越了禮來(lái)的Retatrutide，其披露的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，24周治療的最高劑量組12mg患者減重幅度為17.5%。

       反觀國(guó)內(nèi)，雖然遠(yuǎn)沒(méi)有升級(jí)到迭代三靶點(diǎn)注射藥物的先進(jìn)性，但內(nèi)卷的激烈程度并不亞于海外，這相信是甘李藥業(yè)GZR18未能帶動(dòng)公司市值的重要原因之一。

       GZR18可謂是前有猛虎后有追兵，盡管做出了優(yōu)異甚至“同類(lèi)最佳”潛力的臨床數(shù)據(jù)，但目前處于2b期臨床不占據(jù)進(jìn)度優(yōu)勢(shì)。目前，禮來(lái)的Retatrutide已經(jīng)在國(guó)內(nèi)開(kāi)啟了多項(xiàng)三期臨床，對(duì)現(xiàn)有在研早期GLP-1管線形成了碾壓之勢(shì)；同時(shí)信達(dá)生物的瑪度仕肽雖然非頭對(duì)頭比較數(shù)據(jù)不及GZR18，但已遞交上市申請(qǐng)。

       國(guó)內(nèi)后發(fā)的部分GLP-1雙靶點(diǎn)分子，也不乏有“同類(lèi)最佳”的潛力苗子，如眾生藥業(yè)GLP-1/GIP雙重激動(dòng)劑RAY1225一期臨床數(shù)據(jù)顯示：肥胖受試者接受兩周一次滴定給藥（總治療劑量9mg和12mg），6周后患者平均降幅分別為5.33%和7.9%。

       甘李藥業(yè)的GZR18，或許需要一個(gè)BD或者加快臨床推進(jìn)速度了。

       02

       減肥藥國(guó)內(nèi)商業(yè)化順序

       最終，新藥管線的潛力還是要落地到商業(yè)化的層面。

       全球GLP-1市場(chǎng)固然廣闊，2022年相關(guān)藥物銷(xiāo)售額高達(dá)222.27億美元。若僅計(jì)算肥胖和糖尿病2大適應(yīng)癥，機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)2030年美國(guó)GLP-1市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到900億美元。據(jù)華鑫醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，2030年預(yù)計(jì)2500-8700萬(wàn)糖尿病及肥胖患者使用GLP-1藥物，中性評(píng)估約有461億元市場(chǎng)潛力。

       值得注意的是，全球臨床在研GLP-1藥物超過(guò)100款，其中接近50%的分子來(lái)自國(guó)內(nèi)藥企。那么這意味著，國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)不到美國(guó)的1/10，但卻有近50款藥物爭(zhēng)奪這部分市場(chǎng)。

       參考過(guò)去PD-1的情況，先發(fā)的藥物能夠占據(jù)較大的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可能只有極少數(shù)的后發(fā)者能夠像PD-1中的斯魯利單抗一樣通過(guò)差異化適應(yīng)癥、療效及商業(yè)化能力多層面加持突圍而出。

       目前，已經(jīng)獲得減重適應(yīng)癥批文并商業(yè)化的GLP-1藥物主要有4款，分別是華東醫(yī)藥的利拉魯肽、仁會(huì)生物的貝那魯肽、諾和諾德的司美格魯肽和禮來(lái)的替爾泊肽，這是屬于先發(fā)的“第一梯隊(duì)”。

       其次第二梯隊(duì)處于NDA階段的有兩款藥物，分別是信達(dá)生物的瑪度仕肽（2024年2月）和華東醫(yī)藥的司美格魯肽生物類(lèi)似藥（2024年4月），只不過(guò)由于司美格魯肽專(zhuān)利未到期，前者面市將會(huì)更快。

       第三梯隊(duì)更為擁擠，全部都是處于臨床三期階段的分子。其中，禮來(lái)獨(dú)占三個(gè)席位，分別是三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide、復(fù)方減肥注射藥CagriSem和口服片劑Orforglipron，而諾和諾德則是有一款司美格魯肽片劑處于臨床三期。

       國(guó)產(chǎn)選手層面，進(jìn)入臨床三期的選手更多，包括先為達(dá)的Ecnoglutide、鴻運(yùn)華寧的GMA105、恒瑞醫(yī)藥的諾利糖肽和HRS-7535、石藥集團(tuán)的TJ103和TG103等。不過(guò)，這大多數(shù)都是GLP-1單靶點(diǎn)注射藥物，以Fast follow策略產(chǎn)物為主，恒瑞醫(yī)藥HRS-7535在其中的劑型較為獨(dú)特，是口服片劑，進(jìn)度可算國(guó)內(nèi)前三。

       后發(fā)的GLP-1藥物研發(fā)廠商需要思量，在面對(duì)如此多的先發(fā)對(duì)手的背景下，未來(lái)要通過(guò)何種差異化來(lái)實(shí)現(xiàn)突圍？

       03

       海外能夠獲得融資的減肥藥新星

       BMO Capital Markets的董事總經(jīng)理Evan Seigerman表示，規(guī)模較小的代謝Biotech們?cè)跍p重藥物的研究進(jìn)度上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于禮來(lái)和諾和諾德，如果現(xiàn)在不處于第二階段，那么到2028年或2029年將很難獲得批準(zhǔn)。

       GlobalData的制藥分析師Costanza Alciati則表示，盡管GLP-1主導(dǎo)市場(chǎng)是確定性趨勢(shì)，但新進(jìn)入者已經(jīng)在尋找下一個(gè)可能徹底改變?cè)擃I(lǐng)域的藥物類(lèi)型。

       不妨放眼海外，過(guò)去幾年進(jìn)入減肥藥領(lǐng)域并獲得大額融資和BD合作的Biotech，正在做什么方向？

       1）口服+多靶點(diǎn)激動(dòng)劑：Metsera公司（融資3.5億美元）通過(guò)對(duì)外BD引進(jìn)構(gòu)建了豐富的減重產(chǎn)品管線組合，包括初入臨床階段的DD02S，以及臨床前階段的DD03、DD07、DD14、DD15。從管線特征來(lái)看，DD02S是一款口服的GLP-1激動(dòng)劑，而臨床前階段的分子大部分為多靶點(diǎn)的口服激動(dòng)劑，旨在解決注射方式的局限性且提升口服藥物減重療效，如DD03是GLP-1/GCG/GIP三重激動(dòng)劑，DD15則是GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dòng)劑。

       2）新靶點(diǎn)新機(jī)制/GLP-1伴侶：全新的減重靶點(diǎn)無(wú)疑具備很強(qiáng)的吸引力，如35Pharma正研發(fā)TGF-β超家族靶點(diǎn)對(duì)代謝領(lǐng)域如減重適應(yīng)癥的影響，目標(biāo)靶點(diǎn)包括其中的激活素Activins、TGF-βs等；

       與諾和諾德達(dá)成合作的EraCal Therapeutics也是一個(gè)開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)的典型Biotech代表，其開(kāi)發(fā)了一種口服小分子資產(chǎn)，利用新的作用機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)食欲和體重，靶向一種控制外周肝腦信號(hào)傳導(dǎo)的未公開(kāi)蛋白質(zhì)。

       更值得一提的是“減肥藥伴侶”的開(kāi)發(fā)熱潮，雖然GLP-1非常能打，但隨著用藥人群的擴(kuò)大、真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)擴(kuò)充，更多的“缺點(diǎn)”浮現(xiàn)，其中備受關(guān)注的便是減肥過(guò)程中的肌肉流失。針對(duì)該副作用的開(kāi)發(fā)，已經(jīng)有多個(gè)Biotech獲得資金支持或被并購(gòu)，包括開(kāi)發(fā)艾帕素的BioAge、開(kāi)發(fā)ActRII受體抑制劑的Versanis（禮來(lái)收購(gòu)）等。

       3）鏟子：在藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)中，一把好用的鏟子是永恒的話題，能幫助MNC在源頭開(kāi)發(fā)迭代分子就贏在起跑線。Flagship創(chuàng)立Metaphore與ProFound分別獲得了諾和諾德與輝瑞的合作支持，以開(kāi)發(fā)新一代的減肥藥物。

       Metaphore與ProFound兩家公司的藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)，一個(gè)是計(jì)算驅(qū)動(dòng)的生物平臺(tái)，另一個(gè)則擁有龐大的新型蛋白質(zhì)庫(kù)，均能通過(guò)不同的藥物開(kāi)發(fā)策略達(dá)到開(kāi)發(fā)新分子的目的。

       結(jié)語(yǔ)：之所以部分國(guó)產(chǎn)減肥藥臨床里程碑與股價(jià)脫敏，除了缺乏新的引爆點(diǎn)和國(guó)內(nèi)格局過(guò)于內(nèi)卷之外，與當(dāng)下市場(chǎng)資金聚焦于藥企創(chuàng)新管線轉(zhuǎn)化為商業(yè)化現(xiàn)金流核心點(diǎn)有著強(qiáng)關(guān)聯(lián)。畢竟，當(dāng)一個(gè)熱點(diǎn)過(guò)去被反復(fù)消耗炒作，情緒散去，最后那是真的要拼刺刀了。