中國BigPharma創(chuàng)新轉(zhuǎn)型“先鋒”翰森制藥，最近遭遇當頭棒喝。

       翰森制藥全資子公司江蘇恒特醫(yī)藥銷售有限公司，被以不正當競爭的名義罰沒近2500萬。在醫(yī)藥反腐大背景下，恒特醫(yī)藥被處罰被認為可能與學術(shù)推廣違規(guī)有關。這顯然并不符合翰森制藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的“人設”。

       2019年港股上市的時候，翰森制藥曾給自己定下成為“一家創(chuàng)新驅(qū)動型制藥企業(yè)”的目標。

       當時，翰森制藥能夠產(chǎn)生現(xiàn)金流的創(chuàng)新藥只有抗感染藥物邁靈達一款，而如今其創(chuàng)新藥管線已經(jīng)增至8款，涵蓋腫瘤、自免、慢性病、抗感染等多個賽道。在2023年中，翰森制藥公實現(xiàn)營收101.04億元，其中創(chuàng)新藥業(yè)務貢獻營收68.65億元，營收占比達67.9%，似乎其當初的諾言已經(jīng)全面兌現(xiàn)。

       圖：翰森制藥已上市創(chuàng)新藥一覽，來源：錦緞研究院

       基于創(chuàng)新藥業(yè)務的優(yōu)秀表現(xiàn)，翰森制藥也被很多投資者視為傳統(tǒng)藥企“創(chuàng)新轉(zhuǎn)型”的典型樣本。從仿制藥大廠，到創(chuàng)新藥先鋒，翰森制藥僅用了5年時間，它的創(chuàng)新力真的如此之強嗎？

       為了搞清楚這個問題，我們將全面剖析翰森制藥全部8條創(chuàng)新管線的核心競爭力，以此還原翰森制藥已有管線的競爭力。

       需要指出的是，我們這里對于創(chuàng)新力的解讀只涵蓋已經(jīng)上市的8款產(chǎn)品，對于如ADC等在研管線并未進行覆蓋，因此這篇文章更多是針對翰森制藥現(xiàn)階段創(chuàng)新產(chǎn)品的剖析。

       01

       邁靈達

       邁靈達，即嗎啉硝唑氯化鈉注射液，屬于新一代硝基咪唑類藥物，同時也是翰森制藥首個自主研發(fā)的創(chuàng)新藥產(chǎn)品。

       早在2014年，邁靈達就獲批用于婦科盆腔炎、聯(lián)合手術(shù)治療化膿性闌尾炎、壞疽性闌尾炎適應癥，相較于傳統(tǒng)藥物安全性更高。相關數(shù)據(jù)顯示，嗎啉硝唑氯化鈉注射液國內(nèi)市場份額突破5億元，目前僅有翰森制藥一款產(chǎn)品獲批，基本可以看作是其市場規(guī)模。

       不過，邁靈達已經(jīng)上市十年，即將面臨來自仿制藥的沖擊。自2022年四川匯宇制藥首次提交嗎啉硝唑氯化鈉注射液仿制藥申請后，石家莊四藥、成都國為生物醫(yī)藥、山東齊都藥業(yè)、重慶圣華曦藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)等藥企紛紛跟隨入局。盡管如今尚未有公司獲批首仿，但這已然只是個時間問題，也會成為影響邁靈達營收成績的關鍵。

       02

       孚來美

       孚來美，即聚乙二醇洛塞那肽注射液，是我國首個自研長效GLP-1類降糖藥制劑。

       2019年5月，孚來美獲批上市，當時長效GLP-1藥物還是稀缺品類，在此之前國內(nèi)只有禮來的度拉糖肽在2019年2月獲批，諾德諾德的長效GLP-1藥物司美格魯肽直至2021年4月才獲批進入中國市場。作為國產(chǎn)替代產(chǎn)品的孚來美，在當時具備一定的市場競爭力。

       后續(xù)減肥適應癥的爆發(fā)，讓GLP-1藥物成為市場關注的焦點，無論是仿制藥還是原研藥，都有大量玩家嘗試切入這一賽道。這樣的市場變局下，僅聚焦降糖適應癥的孚來美顯然正在被市場邊緣化，翰森制藥也在研發(fā)GLP-1/GIP雙靶激動劑HS-20094來延續(xù)市場競爭力。

       03

       昕福

       昕福，即甲磺酸氟馬替尼片，是第二代BCR-ABL抑制劑，于2019年11月獲批上市。

       復盤BCR-ABL抑制劑迭代史，其共發(fā)生了三次大規(guī)模迭代。最早獲批的是諾華的伊馬替尼，也就是大名鼎鼎的“格列衛(wèi)”，它的出現(xiàn)讓CML（慢粒白血?。┗颊呶迥晟媛蚀蠓嵘?。雖然伊馬替尼解決了CML患者無藥可醫(yī)的問題，但它卻并不完美，患者仍有可能出現(xiàn)超過70個位點的耐藥突變，導致CML復發(fā)，填補空白正是后續(xù)BCR-ABL抑制劑迭代方向。

       圖：BCR-ABL抑制劑國際獲批一覽，來源：錦緞研究院

       在伊馬替尼耐藥性突變的70個位點中，突變頻率最高的突變是T315I、E225K、Y253F 和M351T，約占所有伊馬替尼耐藥性相關突變的60%。第二代BCR-ABL抑制劑填補了絕大多數(shù)的突變位點，但卻沒有解決T315I突變的關鍵問題，這也是第三代產(chǎn)品誕生的原因。

       在昕福上市之前，國內(nèi)并沒有第二代BCR-ABL抑制劑獲批，因此昕福的上市填補了當時國內(nèi)CML市場的空白，堵上了伊馬替尼大部分耐藥性的問題。不過，這僅是當時的市場競爭格局，隨著2021年亞盛醫(yī)藥第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼的上市，昕福頭上的創(chuàng)新光環(huán)正在逐漸暗淡。

       圖：BCR-ABL抑制劑國內(nèi)獲批一覽，來源：錦緞研究院

       盡管如今昕福已經(jīng)不再是BCR-ABL抑制劑的創(chuàng)新?lián)?，但其曾?jīng)帶來填補臨床空白的價值還是值得肯定的。

       04

       阿美樂

       阿美樂，即甲磺酸阿美替尼片，是國內(nèi)首款獲批的第三代EGFR抑制劑。

       EGFR抑制劑誕生至今，共經(jīng)歷過三個代際，目前阿斯利康的第三代EGFR抑制劑奧希替尼已經(jīng)成為這一靶點的主流，其2023年營收達到57.99億美元。

圖：EGFR抑制劑市場份額，來源：浙商證券

       縱觀EGFR抑制劑的歷史份額，這個行業(yè)的主導權(quán)實則是由第一代向第三代過渡，第二代EGFR抑制劑一直沒有成為過市場的主流。究其原因在于，第一代EGFR抑制劑的核心問題是T790M的耐藥性突變，第二代產(chǎn)品并沒有很好地解決，而第三代EGFR抑制劑的奧希替尼是首款真正全面解決T790M耐藥性問題的產(chǎn)品，它也成功讓肺癌患者的總生存期進一步延長至38.6個月。

       阿美樂是國內(nèi)首款能夠與奧希替尼比肩的第三代EGFR抑制劑，它的出現(xiàn)打破了奧希替尼的壟斷，讓國內(nèi)患者有了更多的選擇。作為一款“藥王級”產(chǎn)品的替代者，阿美樂享受到了充足的先發(fā)優(yōu)勢，也讓其成為翰森制藥絕對的營收擔當，預計其營收已經(jīng)達到三十億元級別。

       不過，阿美樂這種替代紅利正在不斷減弱。2021年3月，艾力斯的第三代EGFR抑制劑伏美替尼獲批，一定程度上搶食了阿美樂的蛋糕。2023年中，伏美替尼營收額已經(jīng)達到19.78億元，艾力斯也因伏美替尼市場份額提升而股價暴漲。

圖：國內(nèi)第三代EGFR抑制劑獲批情況，來源：錦緞研究院

       除伏美替尼外，貝達藥業(yè)的貝福替尼、倍而達藥業(yè)的瑞齊替尼、南京圣和藥業(yè)的瑞厄替尼也在最近一年先后獲批，第三代EGFR靶點競爭已然愈發(fā)激烈，這也讓阿美樂未來的銷售遭遇挑戰(zhàn)。

       05

       恒沐

       恒沐，即艾米替諾福韋片，是我國首個原研口服抗乙型肝炎病毒藥物。

       與昕福核阿美樂類似，恒沐同樣走的是國產(chǎn)替代路線，主要替代的是吉利德的乙肝“爆款”藥物韋立得（富馬酸丙酚替諾福韋片）。目前，韋立得是全球最主流的乙肝藥物，2023年營收達8.62億美元，已經(jīng)幾乎達到產(chǎn)品峰值。

圖：吉利德韋立得銷售情況，來源：錦緞研究院

       國內(nèi)目前常用乙肝治療藥物有三種：恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋。丙酚替諾福韋效果最優(yōu)，但售價也較貴，恒沐雖不及韋立得優(yōu)秀，但它對比第一代產(chǎn)品替諾福韋酯卻有一定的優(yōu)勢，僅用1/10的劑量便可獲得相似的抗病毒效用，且在關鍵次要安全性終點上（骨和腎指標），均顯著優(yōu)于原研替諾福韋酯。因此翰森制藥是希望通過恒沐實現(xiàn)國產(chǎn)替代，從韋立得口中搶得一定市場份額。

       按理說，國產(chǎn)替代邏輯之下，恒沐是有希望成為一款大藥的，畢竟乙肝在國內(nèi)是一個龐大的適應癥。但較為可惜的是，韋立得在國內(nèi)的專利早已失效，國內(nèi)早已有多款仿制藥產(chǎn)品上市，在仿制藥極低的售價面前，恒沐的市場前景可能并不會如預想中那樣美好。

       06

       希維奧

       希維奧，即塞利尼索，是一款由德琪醫(yī)藥研發(fā)的創(chuàng)新產(chǎn)品，主打的是全新作用機制的XPO1靶點。

       2023年11月，翰森制藥與德琪醫(yī)藥簽訂獨家商業(yè)化合作協(xié)議，翰森制藥將2億元首付款，5.35億元里程碑款的價格，獲得了希維奧中國大陸地區(qū)的獨家商業(yè)化權(quán)益。德琪醫(yī)藥將繼續(xù)獲得希維奧在中國大陸的銷售收入，翰森制藥將從德琪醫(yī)藥收取服務費。

       雖然希維奧是全球首款XPO1靶點產(chǎn)品，但其商業(yè)化進程卻并不順利，上市第三年卻僅取得6730.5萬元營收。全球聚焦XPO1靶點的藥企也并不多，美國Karyopharm公司在XPO1靶點擁有絕對的競爭力，而德琪醫(yī)藥的核心技術(shù)也正是從Karyopharm授權(quán)引進。

       之所以希維奧商業(yè)化乏力，核心原因在于XPO1靶點處境尷尬，除了XPO1藥物，多發(fā)性骨髓瘤患者依然有CAR-T療法、BTK抑制劑等多種新興療法作為后線治療方案的選擇，患者對于XPO1藥物的接受度將直接決定德琪醫(yī)藥的營收天花板。

       07

       昕越

       昕越，即伊奈利珠單抗注射液，是一款翰森制藥從Viela公司引進的CD19單抗藥物。2022年3月，昕越獲批視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MOSD），成功在國內(nèi)上市。

       2021年2月，美國Horizon公司收購了Viela公司；兩年之后，安進又收購了Horizon公司，因此目前安進持有伊奈利珠單抗注射液的海外權(quán)益。在安進公布的2023年財報中，伊奈利珠單抗注射液第四季度的營收僅為0.65億美元，尚沒有成為獨當一面的產(chǎn)品。

圖：安進伊奈利珠單抗營收概括，來源：公司財報

       雖然在NMOSD適應癥上，昕越并沒有對手，但由于NMOSD發(fā)病率極低，僅為0.278/10萬人，國內(nèi)患者總量也不過僅5萬人，因此一定程度上限制了昕越的營收天花板。

       當然，目前安進正在進行IgG4相關疾病及重癥肌無力適應癥的臨床工作，如果這些適應癥進展順利或?qū)椭吭教隣I收天花板。

       08

       圣羅萊

       圣羅萊，即培莫沙肽注射液，是國產(chǎn)首款上市的長效多肽類受體 EPO 受體激動劑。

       促紅細胞生成素（EPO）為腎臟分泌的一種糖蛋白類激素，是一種促使紅細胞生成的激素樣物質(zhì)，屬于紅細胞生成刺激劑（ESAs）類，它能與紅細胞表面的EPO受體結(jié)合，刺激紅細胞的增生、分化和成熟。

       目前國內(nèi)腎性貧血治療還是以短效重組人 EPO 為主，每周需要給藥1-3次，患者依從性較差。翰森制藥的圣羅萊則能夠保持更長的活性，有效延長半衰期至 70 小時左右。相比安慰劑，圣羅萊單次給藥后的血紅蛋白升高能夠持續(xù)將近 30 天。

       由于圣羅萊2023年6月才剛剛獲批，行業(yè)內(nèi)尚缺乏對照產(chǎn)品，其能有怎樣的市場表現(xiàn)仍需市場檢驗。

       09

       結(jié)語

       全面剖析翰森制藥8款創(chuàng)新產(chǎn)品后，相信投資者對于公司的創(chuàng)新力已然做到心中有數(shù)。

       不同于MNC的引領式創(chuàng)新，翰森制藥的創(chuàng)新模式顯然更接地氣。孚來美、昕福、阿美樂、恒沐都是遵循國產(chǎn)替代邏輯的“仿創(chuàng)式”創(chuàng)新，這與當初“搶首仿”的邏輯很相似，與引領式創(chuàng)新相比風險小，但卻更考驗企業(yè)的戰(zhàn)略判斷能力與臨床研發(fā)能力。

       除了“仿創(chuàng)式”創(chuàng)新外，翰森制藥也開始積極進行外界BD交易，如將自研ADC管線賣給GSK；購買希維奧和昕越的商業(yè)化權(quán)益等。這些BD交易不僅證明翰森制藥自身擁有極強的研發(fā)能力，也證明其擁有MNC式的產(chǎn)業(yè)并購視野。

       總體來看，翰森制藥是在努力朝著創(chuàng)新這個方向轉(zhuǎn)型的，也在努力填補很多臨床未滿足需求，但其核心創(chuàng)新力并沒有數(shù)字看上去的那樣強大，多條明星管線實則都將迎來較為殘酷的競爭。

       被罰2500萬恰是一個警鐘，告誡翰森制藥在向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型這件事上，遠沒有到開香檳的時刻，仍需更長時間的持續(xù)積累。