眾所周知，輝瑞近年來在GLP-1類減肥藥上的嘗試非常失敗，Lotiglipron和danuglipron兩款小分子GLP-1口服劑臨床在2023年先后因?yàn)榘踩湍褪苄詥栴}遭到了終止，但在上周（7月11日），輝瑞又將danuglipron重新拿了出來，將原本一天兩次的劑型更改為一天一次的優(yōu)選緩釋制劑。
這一消息發(fā)布后，引發(fā)輝瑞的股價(jià)上漲，自消息發(fā)布的11日以來，上漲勢頭迅猛。
但是最近也有諸多業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑輝瑞的這一做法并不靠譜，畢竟danuglipron本身是一個(gè)曾經(jīng)失敗過的產(chǎn)品。來自業(yè)界的質(zhì)疑聲巧妙地與輝瑞增長的股價(jià)呈現(xiàn)出相反的態(tài)勢。danuglipron本身是否靠譜成為了爭論的焦點(diǎn)。
Danuglipron值得擔(dān)憂的問題
Danuglipron之前的研發(fā)失敗主要?dú)w因于耐受性問題，給藥32周，患者在各種劑量下均出現(xiàn)了顯著的胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐和腹瀉等。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的用藥體驗(yàn)和依從性，不同劑量組均有50%以上的停藥率，而相比之下安慰劑組停藥率為40%。
這一停藥率實(shí)際上也相當(dāng)之高，顯然這表現(xiàn)出輝瑞并沒有做好當(dāng)時(shí)患者的臨床設(shè)計(jì)和管理，患者很容易就會被司美格魯肽等藥物吸引走。
而在數(shù)據(jù)方面，雖然當(dāng)時(shí)確實(shí)達(dá)到了體重減輕的臨床終點(diǎn)，但過高的停藥率阻礙了這款藥物的應(yīng)用，也使得臨床被迫停止，讓輝瑞只能去開發(fā)一日一次的danuglipron。
而實(shí)際體重減輕比率來看，之前一天2次給藥的IIb期試驗(yàn)中，體重的平均下降范圍為-6.9%至-11.7%，顯然Danuglipron也并不是目前出現(xiàn)的一堆能減輕15%以上的GLP-1多重激動(dòng)劑的對手（羅氏，禮來，信達(dá)）。
如果減少劑量到一天一次，反而需要擔(dān)心是否能夠達(dá)到原本實(shí)現(xiàn)的體重減輕臨床終點(diǎn)。而接下來就是要和其他同賽道藥物比較療效，例如要和碩迪生物的GSBR-1290，阿斯利康和誠益生物的ECC5004，禮來的Orforglipron，羅氏的CT-996等一系列藥物最對比。
最有趣的是之前輝瑞方面曾經(jīng)指控銳格醫(yī)藥的RGT-075因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)相似，抄襲danuglipron。
雖然后來達(dá)成了和解，現(xiàn)在要是被銳格醫(yī)藥的RGT-075數(shù)據(jù)比下去，豈不是一個(gè)復(fù)仇者聯(lián)盟啪啪打臉老東家的爽文故事。（RGT-075的II期減重臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2024年下半年發(fā)布，讓我們拭目以待）
而最具有威脅性的還是患者管理和臨床設(shè)計(jì)。
是否還要選擇安慰劑作為臨床對照？
如何保證停藥率不會再那么高？
在大量更好臨床數(shù)據(jù)的轟炸下，患者是否會因?yàn)榭吹狡渌幬锔玫臄?shù)據(jù)，更可接受的安全性而選擇中途退出臨床尚未可知，這對于輝瑞的臨床管理和試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了更高的要求。
分析師們的擔(dān)憂
古根海姆證券公司的醫(yī)療股票研究分析師Vamil Diva指出，輝瑞選擇肥胖這一賽道的舉措更像是某種絕望的舉措，只是試圖以某種方式在減肥領(lǐng)域前進(jìn)。
事實(shí)上也正如Diva擔(dān)憂的，實(shí)際上可以看到輝瑞在過去1-2年間不斷經(jīng)歷銷售額下滑。后新冠時(shí)代褪去了籠罩在輝瑞身上的神話光環(huán)，展現(xiàn)出這家藥企尋求新管線新收入點(diǎn)的無窮渴望。
頂級投行Leerink的分析師David Risinger則暗示輝瑞對于未來銷售額預(yù)測都不一定準(zhǔn)確，在2022年12月時(shí)，輝瑞預(yù)計(jì)口服GLP-1的銷售額將達(dá)到100億美元的峰值，當(dāng)時(shí)這家公司手上還有Lotiglipron和danuglipron兩款小分子口服制劑，倒是在盡力吹捧Lotiglipron，但后來就遇到了轉(zhuǎn)氨酶升高問題，導(dǎo)致Lotiglipron被放棄。
現(xiàn)在danuglipron即使能夠上市，實(shí)際上能夠達(dá)到的銷售額峰值也會和當(dāng)時(shí)輝瑞預(yù)計(jì)的相去甚遠(yuǎn)。
David Risinger依據(jù)他們自己的模型預(yù)計(jì)，到2032年，danuglipron的銷售額為24億美元。主要是因?yàn)橄鄬τ陔暮蜕镏苿┒?，制造小分子更容易?/p>
顯然這個(gè)數(shù)值和輝瑞預(yù)估的100億峰值相去甚遠(yuǎn)，2032年以后沒幾年可能就要面臨專利懸崖的問題了。
總結(jié)
總的來說，輝瑞算是在此前的失利中逆風(fēng)前行，采用一日一次的danuglipron可能是該公司競爭肥胖市場的必經(jīng)之路，CSO的離職這個(gè)時(shí)間點(diǎn)的消息倒是耐人尋味。
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