Cancer Cell：廈門大學(xué)毛開睿團(tuán)隊(duì)揭示Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位的腫瘤免疫抑制作用

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來源：生物世界

2024-07-22

腫瘤微環(huán)境（TME）由增殖的惡性細(xì)胞、異質(zhì)性免疫細(xì)胞、多種成纖維細(xì)胞，以及血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞的基質(zhì)成分組成。這些成分通過直接的細(xì)胞接觸以及旁分泌或自分泌的交流，在腫瘤內(nèi)動(dòng)態(tài)地建立起各種有組織的微結(jié)構(gòu)。

腫瘤微環(huán)境（TME）由增殖的惡性細(xì)胞、異質(zhì)性免疫細(xì)胞、多種成纖維細(xì)胞，以及血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞的基質(zhì)成分組成。這些成分通過直接的細(xì)胞接觸以及旁分泌或自分泌的交流，在腫瘤內(nèi)動(dòng)態(tài)地建立起各種有組織的微結(jié)構(gòu)。

腫瘤微環(huán)境（TME）對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和免疫治療效果有顯著影響。然而，驅(qū)動(dòng)這些效應(yīng)的TME內(nèi)精確的細(xì)胞相互作用和空間組織仍不清楚。

2024年7月18日，廈門大學(xué)毛開睿團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity 的研究論文。

利用先進(jìn)的多重成像技術(shù)，該研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在外周腫瘤基質(zhì)的淋巴管周圍聚集。這種局部聚集是由富含免疫調(diào)節(jié)分子的成熟樹突狀細(xì)胞（mregDC）促成的，它們促進(jìn)了Treg的趨化性，建立了一個(gè)淋巴管周圍的Treg-mregDC微環(huán)境——Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。

在這個(gè)微環(huán)境中，mregDC促進(jìn)Treg活化，這反過來又抑制腫瘤抗原向引流腸系膜淋巴結(jié)的運(yùn)輸，從而阻礙抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)的啟動(dòng)，而破壞Treg向mregDC的募集可抑制腫瘤進(jìn)展。

這項(xiàng)研究為腫瘤微環(huán)境（TME）的組織以及淋巴樣細(xì)胞和髓樣細(xì)胞之間的局部相互作用如何抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)提供了有價(jià)值的新見解。

Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity 研究論文

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一種特殊的T細(xì)胞譜系，F(xiàn)oxp3在調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著不可或缺的作用。同時(shí)，它們?cè)谀[瘤微環(huán)境（TME）中的富集也抑制了抗腫瘤免疫。為了抑制自身反應(yīng)性或抗腫瘤免疫反應(yīng)，Treg利用了多種抑制機(jī)制。

這些機(jī)制可以是接觸依賴性的，包括CTLA-4下調(diào)樹突狀細(xì)胞（DC）上的共刺激分子、LAG-3與MHC II類分子的結(jié)合，以及顆粒酶和穿孔素對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞溶解?；蛘?，它們可以以旁分泌依賴的方式起作用，包括通過CD25剝奪IL-2、分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β和 IL-35，以及將細(xì)胞外ATP轉(zhuǎn)化為腺苷。盡管它們功能多樣，但Treg在不同的情況下會(huì)根據(jù)其特殊狀態(tài)和局部環(huán)境對(duì)靶細(xì)胞采取不同的機(jī)制。在次級(jí)淋巴組織中，Treg和自身激活的T細(xì)胞在攜帶自身抗原的遷移性樹突狀細(xì)胞上共定位，它們通過TCR和IL-信號(hào)上調(diào)效應(yīng)分子，通過負(fù)反饋環(huán)路調(diào)節(jié)自身激活T細(xì)胞的增殖和存活。

在癌癥中，Treg不僅比例高，而且處于激活狀態(tài)，這與患者的不良預(yù)后相關(guān)。盡管新出現(xiàn)的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）中的代謝線索（例如乳酸）在Treg的增殖、存活和抑制功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其空間分布、支持其激活狀態(tài)的解剖生態(tài)位以及它們對(duì)周圍細(xì)胞的影響在很大程度上仍是未知的。最近還有研究表明，CXCR3引導(dǎo)Treg與常規(guī)1型樹突狀細(xì)胞（cDC1）結(jié)合，限制腫瘤抗原的交叉呈遞，從而阻礙抗腫瘤CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)。

成功的抗腫瘤免疫反應(yīng)依賴于一系列類似于靶向病原體的典型免疫反應(yīng)的事件。這些事件包括腫瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DC）對(duì)腫瘤抗原的攝取和處理、活化的樹突狀細(xì)胞向腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）遷移、識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞的啟動(dòng)、T細(xì)胞向腫瘤部位的遷移以及在局部重新激活時(shí)執(zhí)行其效應(yīng)功能（例如殺死腫瘤細(xì)胞）。在這些步驟中，攜帶腫瘤抗原的樹突狀細(xì)胞在協(xié)調(diào)引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞啟動(dòng)和腫瘤部位的再激活方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

大量證據(jù)強(qiáng)調(diào)了包括cDC1和cDC2在內(nèi)的常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC）在協(xié)調(diào)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)中的不可或缺的作用。除了cDC外，幾項(xiàng)使用單細(xì)胞方法的研究揭示了在人類和小鼠的多種癌癥類型中存在一種保守的活化樹突狀細(xì)胞狀態(tài)，稱為富含免疫調(diào)節(jié)分子的成熟樹突狀細(xì)胞（mregDC）、DC3或LAMP3⁺DC。這些mregDC表達(dá)高水平的成熟/活化和遷移標(biāo)志物，例如CD80、CD86、CD40、IL-12p40和CCR7，以及免疫調(diào)節(jié)特征基因，包括PD-L1、PD-L2和SOCS2。同時(shí)，轉(zhuǎn)錄組分析表明，mregDC可能由cDC1和cDC2發(fā)育而來，盡管它們?nèi)狈DC1和cDC2的特異性標(biāo)志物。

由于其獨(dú)特的成熟和遷移特征，mregDC很可能是攜帶腫瘤抗原的抗原呈遞細(xì)胞，負(fù)責(zé)啟動(dòng)和維持有效的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，因此與良好的預(yù)后相關(guān)。mregDC分泌CXCL16和IL-15以招募和維持腫瘤基質(zhì)血管周圍微環(huán)境中的CD8⁺T細(xì)胞存活的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)。然而，mregDC與腫瘤微環(huán)境（TME）中其他免疫和非免疫細(xì)胞的相互作用，以及周圍細(xì)胞對(duì)其功能的調(diào)節(jié)仍需進(jìn)一步研究。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在闡明腫瘤微環(huán)境（TME）中關(guān)鍵免疫細(xì)胞群體的分布、它們與周圍細(xì)胞的相互作用以及在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的后續(xù)功能。為了在生理環(huán)境中研究這些問題，研究團(tuán)隊(duì)利用了一種基因工程小鼠結(jié)直腸癌模型（Apc^Min/+），其特點(diǎn)是TME的自然演變并且與人類疾病非常相似。

研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。通過與mregDC的相互作用，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）獲得激活狀態(tài)，并上調(diào)抑制性和共刺激表面分子，這反過來又抑制mregDC遷移到引流淋巴結(jié)，限制腫瘤抗原呈遞，從而阻礙抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)的啟動(dòng)。