蛋白激酶「兼職」功能，決定癌細(xì)胞命運(yùn)，癌癥治療新靶點(diǎn)！

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2024-07-17

蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白質(zhì)磷酸化的酶，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程。在人體中已發(fā)現(xiàn)518種激酶（約50個(gè)家族），形成了錯(cuò)綜交錯(cuò)的網(wǎng)絡(luò)，在生命活動(dòng)中起著廣泛調(diào)節(jié)作用。顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)激酶在基因表達(dá)、DNA修復(fù)、腫瘤微環(huán)境重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白質(zhì)磷酸化的酶，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程。在人體中已發(fā)現(xiàn)518種激酶（約50個(gè)家族），形成了錯(cuò)綜交錯(cuò)的網(wǎng)絡(luò)，在生命活動(dòng)中起著廣泛調(diào)節(jié)作用。顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)激酶在基因表達(dá)、DNA修復(fù)、腫瘤微環(huán)境重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。蛋白激酶發(fā)生突變、缺失導(dǎo)致其活性或表達(dá)水平異常，造成相應(yīng)疾病發(fā)生，如炎癥、肥胖、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管系統(tǒng)疾病等，其中癌癥占比高。蛋白激酶已成為重要的藥物靶點(diǎn)之一。

圖1.主要激酶及受體信號(hào)通路

不同類(lèi)型的細(xì)胞因子受體和免疫識(shí)別受體（如TCR、BCR、FcR等）通過(guò)與配體結(jié)合被激活，然后與激酶連接，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控眾多細(xì)胞內(nèi)的生理活動(dòng)，包括新陳代謝、細(xì)胞骨架重建、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等。

激酶非經(jīng)典功能匯總

1、調(diào)節(jié)基因表達(dá)

通過(guò)磷酸化作用參與組蛋白和DNA修飾，從而改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)并直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。如PKM2的激酶活性通過(guò)磷酸化組蛋白H3，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。此外，一些激酶還可通過(guò)甲基化、乙?；㈢牾；约疤腔日{(diào)節(jié)染色質(zhì)構(gòu)象，進(jìn)而影響基因表達(dá)。

2、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程和DNA修復(fù)

糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）可以磷酸化紡錘體組裝蛋白Bub3，調(diào)節(jié)染色體分離和有絲分裂檢查點(diǎn)。在細(xì)胞核中，PKM2磷酸化CtBP相互作用蛋白（CtIP），增加DNA雙鏈斷裂處CtIP的招募，促進(jìn)DNA斷裂末端的損傷修復(fù)。

3、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和凋亡

直接調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活中的關(guān)鍵信號(hào)通路，如雷帕霉素的PI3K-AKT-mTOR通路、Raf-MEK-ERK通路、IKK-NF-κB通路和TGF-β通路。

4、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，磷酸化不同的蛋白底物，影響腫瘤進(jìn)程。如己糖激酶2(HK2)磷酸化IκBα以促進(jìn)PD-L1的表達(dá)和腫瘤免疫逃逸。PKM2通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞外泌體分泌參與腫瘤微環(huán)境的重塑。PKM2磷酸化突觸體相關(guān)蛋白23（SNAP-23），進(jìn)而形成復(fù)合小體以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中的外泌體釋放。

從基礎(chǔ)研究到疾病治療：激酶藥物開(kāi)發(fā)

2001年，蛋白激酶抑制劑格列衛(wèi)（Gleevec，imatinib）首次獲得FDA批準(zhǔn)上市，預(yù)示著蛋白激酶抑制劑在腫瘤學(xué)和其它治療領(lǐng)域的興起，這也是靶向抗癌療法的重要突破。目前已有多項(xiàng)激酶相關(guān)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，Nature Reviews Drug Discovery 期刊近期發(fā)表的一篇綜述論文對(duì)全球激酶臨床研究進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

圖2.激酶抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)

蛋白激酶的研究雖然已經(jīng)取得良好的成果，依舊任重而道遠(yuǎn)。目前對(duì)蛋白激酶的調(diào)控機(jī)制研究還不夠深入，比如激酶/底物的選擇和識(shí)別以及與其它蛋白質(zhì)的相互作用仍未完全明確。此外乙酰化、甲基化等表觀遺傳修飾也在生命活動(dòng)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，也需要進(jìn)一步深入。在臨床應(yīng)用上，蛋白激酶研究有助于開(kāi)發(fā)出更精準(zhǔn)、有效的疾病靶向治療策略。機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，蛋白激酶研究在未來(lái)疾病治療中具有極大潛力，也需要我們堅(jiān)持不懈的深入探索。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）是激酶領(lǐng)域代表性企業(yè)之一，專(zhuān)注于研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類(lèi)蛋白產(chǎn)品。其激酶產(chǎn)品是世界范圍內(nèi)覆蓋范圍最全面的產(chǎn)品線(xiàn)之一，可提供一系列高活性的重組激酶以及脂質(zhì)激酶，且已被眾多制藥企業(yè)用于藥物發(fā)現(xiàn)和項(xiàng)目開(kāi)發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

1. Wu K, Yan M, Liu T, et al. Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function. Nat Cell Biol. 2023 May;25(5):714-725. doi: 10.1038/s41556-023-01133-9.

2. Castelo-Soccio L, Kim H, Gadina M,et al. Protein kinases: drug targets for immunological disorders. Nat Rev Immunol. 2023 Dec;23(12):787-806. doi: 10.1038/s41577-023-00877-7.

3. Xu D, Shao F, Bian X, et al. The Evolving Landscape of Noncanonical Functions of Metabolic Enzymes in Cancer and Other Pathologies. Cell Metab. 2021 Jan 5;33(1):33-50. doi: 10.1016/j.cmet.2020.12.015.

4. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. doi: 10.1038/s41573-021-00252-y.

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