入組僅3%安進終止1期BiTE，CLDN6靶點可否再戰(zhàn)？

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來源：醫(yī)麥客

2024-07-16

近日，安進擱置了一款靶向CLDN6/CD3雙特異性T細胞接合器AMG 794，并終止了其1期治療CLDN6陽性癌癥患者的臨床研究。據(jù)悉，該研究在美國，澳大利亞和瑞士進行，計劃入組人數(shù)為98例，目前僅入組3例。

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近日，安進擱置了一款靶向CLDN6/CD3雙特異性T細胞接合器AMG 794，并終止了其1期治療CLDN6陽性癌癥患者的臨床研究。據(jù)悉，該研究在美國，澳大利亞和瑞士進行，計劃入組人數(shù)為98例，目前僅入組3例。

AMG 794基于安進的BiTE雙抗技術(shù)平臺開發(fā)的，根據(jù)AlphaSense的一份記錄，安進“首選開創(chuàng)了BiTE的概念”，其BiTE雙抗技術(shù)平臺可以追溯到2012年收購Micromet。至于安進為什么擱置這款候選產(chǎn)品，目前尚未有具體原因，安進給出的說明是基于AMG 794開發(fā)的商業(yè)決定，AMG 794的安全性保持不變。據(jù)猜測可能一方面跟入組進展慢有關(guān)，這項臨床研究于2022年3月啟動，而入組人數(shù)僅占計劃的3%。另一方面或許是出于資源調(diào)整的原因。

CLDN6靶點的生物創(chuàng)新藥

CLDN6是CLDN家族成員之一，是一種對細胞間連接、通透性和粘附至關(guān)重要的緊密連接蛋白，可以與信號蛋白和細胞骨架蛋白結(jié)合，參與細胞外和細胞內(nèi)信號傳遞的細胞應答。CLDN6在健康成人組織中幾乎不表達或表達有限，但在多種實體瘤類型中異常激活和高表達，包括卵巢癌、睪丸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細胞癌（HCC）和肺腺癌等，同時也是癌癥進展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵標志之一。這種差異性的表達，也使得CLDN6極有成為治療腫瘤的靶點的潛力。更有人認為，CLDN6是繼ClDN18.2后的下一個實體瘤熱門靶點。

針對CLDN6靶點，已經(jīng)開發(fā)出了多樣化的候選管線，包括ADC、雙抗、CAR-T細胞療法等。

ADC

TORL BioTherapeutics的TORL-1-23是一款CLDN6 ADC，由抗CLDN6單抗與微管蛋白抑制劑MMAE通過可切割連接子偶聯(lián)生成，旨在用于治療CLDN6陽性的難治性癌癥，特別是鉑類藥物耐藥的卵巢癌。此前，TORL公布的TORL-1-23的1期臨床試驗結(jié)果顯示，25名患者中有28%的患者獲得確認緩解，其中在鉑耐藥性卵巢癌患者中，緩解率高達32%；在最高劑量水平（2.4 mg/kg）下，緩解率更是達到了75%。此外，該藥物在試驗過程中表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，未發(fā)現(xiàn)劑量限制的毒性。

第一三共的DS-9606a是第一三共公司基于其第二代ADC技術(shù)平臺開發(fā)的ADC新藥，其第二代ADC技術(shù)平臺可能基于苯并二氮卓衍生物（PBD）構(gòu)建，并重點研發(fā)靶向CLDN6/9的ADC藥物。目前，該候選產(chǎn)品的首次人體臨床試驗（FIH）已經(jīng)啟動，并在ClinicalTrials.gov上進行了登記，擬入組125例晚期實體瘤患者，旨在評估DS-9606a的安全性和耐受性，并確定最大耐受劑量（MTD）和擴展推薦劑量（RDE）。

雙抗

Context Therapeutics的CTIM-76是靶向CLDN6/CD3的雙抗，結(jié)合了高選擇性的CLDN6結(jié)合臂和CD3結(jié)合單鏈Fv結(jié)構(gòu)域，加之Fc的獨特設計，能夠避免異常T細胞激活并提高安全性。臨床前研究表明，CTIM-76對CLDN6+癌細胞的特異性裂解作用強于正常細胞，且能激活細胞毒性T細胞。此外，CTIM-76對CLDN6具有非常高的結(jié)合性和ADCC選擇性，幾乎不結(jié)合其他CLDN家族成員，如CLDN9等。這些特性使得CTIM-76在靶向CLDN6陽性腫瘤方面具有獨特的優(yōu)勢。這款候選產(chǎn)品目前已經(jīng)進入臨床階段。

CAR-T

BioNTech的BNT211包含了兩部分，分別是靶向CLDN6的自體CAR-T細胞療法和編碼CLDN6的mRNA疫苗CARVac，聯(lián)合用于CLDN6陽性復發(fā)或難治性晚期實體瘤患者，以達到“1+1＞2”的效果，可有效解決CAR-T細胞在實體腫瘤中的兩個關(guān)鍵限制，即缺乏合適的癌癥特異性細胞表面靶標和CAR-T細胞的有限持久性。BNT211使用時，首先給患者輸注低劑量的CLDN6靶向CAR-T療法，然后給患者注射編碼CLDN6的mRNA疫苗CARVac，這種疫苗會在抗原呈遞細胞表面表達CLDN6，刺激體內(nèi)CAR-T細胞的擴增。

其在ESMO大會上公布的首個人體1/2期試驗更新數(shù)據(jù)顯示，38名患者的總緩解率（ORR）為45%，疾病控制率（DCR）為74%此外，27名患者接受CLDN6 CAR-T細胞治療，無論是否聯(lián)合使用CARVac。在劑量水平2（1x108個CAR-T細胞）下，13例患者出現(xiàn)部分緩解，ORR為59%，DCR為95%。此外，在同一隊列中，接受CARVac的患者顯示出CAR-T細胞的持久性延長。

總結(jié)

隨著生物技術(shù)的不斷進步，針對CLDN6這一新興且極具潛力的腫瘤靶點的治療策略正日益豐富。盡管近期安進公司決定擱置其CLDN6/CD3雙特異性T細胞接合器AMG 794的臨床研究，但這并未減緩行業(yè)對于CLDN6靶點開發(fā)的熱情，仍有諸多類型的候選產(chǎn)品正在臨床研究中待進一步驗證。

參考資料：

1.https://endpts.com/amgen-shelves-early-stage-bispecific-t-cell-engager/

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