Cell：四川大學(xué)賈大/蘇昭銘團(tuán)隊(duì)揭示囊泡運(yùn)輸精準(zhǔn)調(diào)控新機(jī)制

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來源：生物世界

2024-07-16

研究揭示了首個(gè)可以識(shí)別特定貨物蛋白基序的囊泡栓系復(fù)合物——WDR11復(fù)合物，并解析了其高分辨率結(jié)構(gòu)及功能，發(fā)現(xiàn)對(duì)貨物蛋白的選擇可以發(fā)生在囊泡運(yùn)輸?shù)暮笃?，以進(jìn)一步提高運(yùn)輸保真度。

在真核細(xì)胞中，囊泡運(yùn)輸（Vesicle trafficking）通過調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)成分的定位，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。囊泡運(yùn)輸?shù)氖д{(diào)會(huì)導(dǎo)致一系列疾病（包括神經(jīng)、呼吸、免疫和代謝疾?。?。囊泡運(yùn)輸?shù)倪^程涉及一系列相互關(guān)聯(lián)的事件，包括供體膜上由蛋白質(zhì)外殼介導(dǎo)的貨物識(shí)別和囊泡形成、通過與運(yùn)動(dòng)蛋白偶聯(lián)沿細(xì)胞骨架移動(dòng)、靶膜上栓系蛋白捕獲囊泡，以及隨后由SNARE復(fù)合物介導(dǎo)的融合。

供體膜上蛋白質(zhì)外殼（例如COPI、COPII和網(wǎng)格蛋白）的成分對(duì)特定貨物的信號(hào)依賴性識(shí)別對(duì)于囊泡運(yùn)輸至關(guān)重要，這使得只有一部分貨物能夠被選擇性運(yùn)輸。然而，目前尚不清楚囊泡運(yùn)輸?shù)钠渌襟E是否涉及貨物蛋白的信號(hào)依賴性識(shí)別，以進(jìn)一步提高該過程的保真度。WDR11復(fù)合物在網(wǎng)格蛋白相關(guān)AP-1復(fù)合物的下游起作用，以促進(jìn)蛋白質(zhì)從內(nèi)體運(yùn)輸?shù)椒词礁郀柣w網(wǎng)絡(luò)（TGN）。

2024年7月15日，四川大學(xué)華西醫(yī)院賈大、蘇昭銘團(tuán)隊(duì)（鄧華清、賈國文、李萍、唐穎穎和趙琳為該篇論文的共同第一作者）在 Cell 期刊發(fā)表了題為：The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins 的研究論文。

該研究揭示了首個(gè)可以識(shí)別特定貨物蛋白基序的囊泡栓系復(fù)合物——WDR11復(fù)合物，并解析了其高分辨率結(jié)構(gòu)及功能，發(fā)現(xiàn)對(duì)貨物蛋白的選擇可以發(fā)生在囊泡運(yùn)輸?shù)暮笃?，以進(jìn)一步提高運(yùn)輸保真度。

The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins 研究論文

從內(nèi)體到反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)（TGN）的囊泡運(yùn)輸過程，也稱為逆向運(yùn)輸，對(duì)于廣泛的生理功能至關(guān)重要，包括營養(yǎng)攝取、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)元發(fā)育。已知多種蛋白質(zhì)能夠識(shí)別通過內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)的貨物蛋白胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的特定信號(hào)，包括網(wǎng)格蛋白相關(guān)銜接蛋白1復(fù)合物（AP-1）、retromer、retriever以及分選連接蛋白（SNX）家族的若干成員。AP-1 能夠識(shí)別跨膜蛋白胞質(zhì)尾部的各種分選信號(hào)，包括基于酪氨酸、基于雙亮氨酸和酸性簇基序，從而將它們分選到網(wǎng)格蛋白包被囊泡（CCV）中。

已知有幾種蛋白質(zhì)包含酸性簇基序，包括CI-MPR、CPD、弗林蛋白酶和 KIAA0319L。最近有報(bào)道WDR11復(fù)合物在AP-1復(fù)合物的下游起作用，并促進(jìn)含酸性簇的蛋白質(zhì)向反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)（TGN）的運(yùn)輸。

在真核生物中，WDR11復(fù)合物由WDR11和FAM91A1亞基組成，在脊椎動(dòng)物中還有第三個(gè)亞基C17orf75。WDR11復(fù)合物位于TGN和囊泡上，并且可能通過其與高爾基體定位的蛋白TBC1D23的相互作用有助于囊泡的栓系。雖然WDR11在含酸性簇蛋白運(yùn)輸中的作用已被廣泛接受，但目前尚不清楚WDR11復(fù)合體是如何精確調(diào)控這種運(yùn)輸?shù)摹?/p>

強(qiáng)調(diào)逆行運(yùn)輸重要性的是這樣一種觀察結(jié)果——參與這一過程的多種蛋白質(zhì)的突變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)障礙。例如，AP-1的s1A和s1B亞基的突變分別是MEDNIK綜合征和Fried/Pettigrew綜合征的病因，此外，TBC1D23被確定為橋腦小腦發(fā)育不全（PCH）的一個(gè)病因。有趣的是，最近的臨床報(bào)告描述了WDR11功能缺失突變也會(huì)導(dǎo)致與PCH高度相似的疾病的病例。此外，WDR11的突變還與其他疾病有關(guān)，例如先天性促性腺激素性性腺功能減退癥、卡爾曼綜合征和10q26缺失綜合征。AP-1和WDR11在感染期間都會(huì)被一部分病毒所破壞。例如，HIV-1通過其輔助蛋白Nef劫持AP-1，促進(jìn)主要組織相容性復(fù)合物I（MHC-I）的降解，從而促進(jìn)免疫逃避。此外，單純皰疹病毒（HSV）和人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）會(huì)利用 WDR11，幫助建立病毒粒子組裝區(qū)室。但總體來說，迄今為止，WDR11相關(guān)疾病的病因仍知之甚少。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了人WDR11-FAM91A1復(fù)合物的單體和二聚體冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率分別為3.1埃和3.2埃。WDR11直接且特異性地識(shí)別一部分酸性簇（acidic cluster），研究團(tuán)隊(duì)稱之為超級(jí)酸性簇（super acidic cluster，SAC）。WDR11復(fù)合物的組裝及其與含SAC蛋白質(zhì)的結(jié)合對(duì)于含SAC蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和斑馬魚的正常神經(jīng)元發(fā)育是不可或缺的。因此，該研究揭示了貨物蛋白可以在蛋白質(zhì)包被的下游以序列特異性的方式被識(shí)別。