呼吸領(lǐng)域——COPD，今年迎來兩個(gè)重磅新藥！

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作者：泠然來源：博藥

2024-07-11

6月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Verona（VRNA）公司的Ohtuvayre (ensifentrine)上市，作為維持療法治療慢性阻塞性肺?。–OPD）成人患者。Verona新聞稿指出，該藥是COPD治療領(lǐng)域近20年以來首個(gè)獲批上市的新機(jī)制吸入制劑。

7月3日，賽諾菲針對(duì)COPD的新藥Dupixent (度普利尤單抗)獲歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)作為以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的附加維持治療，成為COPD治療領(lǐng)域的首個(gè)獲批生物制劑。

短短幾天，COPD治療領(lǐng)域就將迎來重塑，這一嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的治療格局或許有望在今年發(fā)生變革。

COPD 患者亟待新藥

慢性阻塞性肺疾?。–OPD, chronic obstructive pulmonary disease）簡(jiǎn)稱慢阻肺，根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）2024版，COPD是一種常見的、可以預(yù)防和治療的異質(zhì)性疾病，一般是由長(zhǎng)期接觸有毒顆?；驓怏w引起的氣道和（或）肺泡異常所致，并受到宿主因素影響，以氣流受限及持續(xù)的呼吸道癥狀為主要特征。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，COPD已經(jīng)成為人類的第三大死因，約有11%的人死于COPD。預(yù)計(jì)未來40年COPD的患病率將不斷增加，到2060年每年可能會(huì)有超過540萬人死于COPD及其相關(guān)疾病。2018年王辰院士在《The Lancet》上發(fā)表的研究顯示，我國(guó)就有近1億COPD患者，40歲以上成人COPD患病率達(dá)13.7%。

GOLD 2024中推薦的COPD的治療和預(yù)防藥物主要有吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、磷酸二酯酶-4抑制劑、抗生素、疫苗、黏液溶解劑及抗氧化劑。

圖1. COPD常見維持用藥

圖片來源：GOLD 2024指南

但同時(shí)，這些藥物雖然對(duì)于COPD患者的癥狀有顯著改善，但COPD急性加重的預(yù)防仍是目前的治療難點(diǎn)。目前臨床上接受三聯(lián)方案治療的慢阻肺病患者中，仍有 30%～40% 患者存在中度或重度急性加重。

并且，由于COPD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，尚未完全明確，因此目前臨床上極度缺乏針對(duì)病因的有效治療藥物。該領(lǐng)域甚至十余年未推出新藥，COPD患者亟待新藥。

兩個(gè)新藥有望改變COPD治療格局

可喜的是，今年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市了二十年來首個(gè)COPD新機(jī)制吸入劑——Ensifentrine。隨后，再生元/賽諾菲的生物制劑Dupilumab在歐洲獲批上市，為COPD患者帶來全新的用藥選擇。

Ensifentrine：首個(gè)獲批的COPD新機(jī)制藥物

Ensifentrine是Verona公司開發(fā)的一種小分子選擇性磷酸二酯酶雙抑制劑（PDE3/4）。PDE3/4在支氣管平滑肌上廣泛表達(dá)，Ensifentrine抑制PDE3/4后，提升支氣管內(nèi)cAMP，進(jìn)而發(fā)揮支氣管舒張和抗炎的雙重作用。2024年6月，該藥獲FDA批準(zhǔn)，作為維持療法治療慢性阻塞性肺?。–OPD）成人患者，商品名：Ohtuvayre。

該療法在今年初曾被行業(yè)媒體Evaluate列為2024有望獲批的10款重磅療法之一，是20多年來具有新作用機(jī)制、用于COPD維持治療的首個(gè)吸入式療法。

圖2. Ensifentrine結(jié)構(gòu)式

圖片來源：參考資料6

FDA此次批準(zhǔn)基于ENHANCE-1和ENHANCE-2兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，分別入組760和790名COPD成年患者。相較于安慰劑，Ensifentrine可以顯著改善0-12小時(shí)內(nèi)1秒鐘平均用力呼吸曲線下面積（FEV1 AUC 0-12hr）。

圖3. 兩個(gè)ENHANCE研究都達(dá)到了主要終點(diǎn)

圖片來源：Verona公司官網(wǎng)

安全性方面，患者對(duì)Ensifentrine耐受良好，最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎、高血壓和背疼。

值得一提的是，2021年6月，Verona公司授予優(yōu)銳醫(yī)藥在大中華區(qū)臨床開發(fā)和商業(yè)化ensifentrine的獨(dú)家權(quán)利。2023年2月，優(yōu)銳醫(yī)藥啟動(dòng)了Ensifentrine治療COPD的中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該藥或?qū)⒑芸旎菁皣?guó)內(nèi)COPD患者。

Dupilumab：首個(gè)獲批COPD的生物制劑

除了Ensifentrine，再生元/賽諾菲的Dupilumab（達(dá)必妥，IL-4/13單抗）目前也已獲EMA批準(zhǔn)用于治療COPD，今年后續(xù)也有望FDA獲批。

7月3日，賽諾菲和再生元共同宣布度普利尤單抗（dupilumab，商品名：Dupixent）獲歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)作為以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的附加維持治療。

今年2月，美國(guó)FDA已受理Dupilumab治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）并授予優(yōu)先審評(píng)資格，作為患有病情不受控制COPD成年患者的附加維持治療，該申請(qǐng)的結(jié)果預(yù)計(jì)在今年晚些時(shí)候公布。該藥在中國(guó)也同步提交了上市許可申請(qǐng)，并獲得了CDE受理。

5月20日，賽諾菲公布了達(dá)必妥治療COPD的NOTUS Ⅲ期研究最新數(shù)據(jù)，其治療組中伴有2型炎癥特征（血嗜酸性粒細(xì)胞≥300/μl）的COPD患者急性加重年化率顯著降低34%，且肺功能獲得顯著改善（此次度普利尤單抗EMA獲批，也正是基于上述研究的積極結(jié)果），具體如下：

·主要終點(diǎn)：治療52周中重度慢阻肺病急性加重年化率降低34% (p<0.001)。

·次要終點(diǎn)：第12周時(shí)，肺功能較基線改善超過兩倍(139mL vs. 57mL;p<0.001)，并且該改善在第52周時(shí)得以維持(115mL vs. 54mL;p=0.018)。

·次要終點(diǎn)：第52周時(shí)，健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分在數(shù)值上較基線改善更明顯。

·次要終點(diǎn)：第52周時(shí)，呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度在數(shù)值上降低較基線更為明顯。

長(zhǎng)久以來，由于COPD的異質(zhì)性，以往針對(duì)COPD的多數(shù)生物制劑都已沉戟，度普利尤單抗的獲批極大的提振了領(lǐng)域內(nèi)的研發(fā)信心。

賽諾菲找到的突破口是2型炎癥。最新研究結(jié)果顯示，約20%-40%的COPD患者屬于嗜酸性粒細(xì)胞水平升高的2型炎癥型。Dupilumab是一款靶向IL-4受體α（IL-4Rα）的單克隆抗體，通過阻斷IL-4/13與其受體復(fù)合物的結(jié)合來抑制IL-4/13介導(dǎo)的2型炎癥反應(yīng)。

Dupilumab此前已獲批包括哮喘在內(nèi)的數(shù)個(gè)自免領(lǐng)域的適應(yīng)癥，2023年銷售額超100億美元，其營(yíng)收達(dá)到了賽諾菲整體收入的四分之一。通過2型炎癥這一突破口，賽諾菲在免疫管線的布局可謂固若金湯。

在研藥物 MNC、國(guó)內(nèi)藥企競(jìng)逐COPD賽道

Ensifentrine和Dupilumab通過不同機(jī)制有望給不同COPD患者帶來新的治療方案。

此外，COPD領(lǐng)域還有多個(gè)小分子和生物制劑已進(jìn)入臨床后期階段。

表1. COPD領(lǐng)域在研新藥（部分）

其中，以目前COPD領(lǐng)域在研新藥的制劑類型分布來看，由小分子藥物向生物藥轉(zhuǎn)變的風(fēng)向似乎正在加速，生物制劑能夠精準(zhǔn)作用于特定的炎癥通路，阻斷免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)也成為了越來越多的藥企布局的原因。

尤其是靶向IL-4、IL-5、IL-33等介導(dǎo)2型炎癥的單抗是COPD治療的熱門機(jī)制，約占全球臨床后期在研項(xiàng)目的一半以上，其中再生元的Dupilumab已獲批上市；mepolizumab、benralizumab、astegolimab、itepekimab、tozorakimab等5個(gè)新藥也均處于Ⅲ期臨床階段。

預(yù)計(jì)很快，COPD領(lǐng)域就或許會(huì)因此而掀起異常治療范式的變革，而率先沖線的度普利尤單抗，或許也會(huì)分得不小的市場(chǎng)份額。

而國(guó)內(nèi)領(lǐng)域，眾多藥企也在爭(zhēng)相布局COPD賽道，并有多個(gè)新藥已進(jìn)入臨床階段。例如，正大天晴的TQC-3721已進(jìn)入臨床Ⅱ期階段，該藥與Ensifentrine同為PDE3/4抑制劑；三生國(guó)健的SSGJ-611是一款人源化抗IL-4Rα單克隆抗體，2023年9月獲批開展慢性阻塞性肺疾病適應(yīng)癥Ⅱ期臨床試驗(yàn)。其他進(jìn)展較快的還有康諾亞的IL-4Rα單抗司普奇拜單抗（CM310）、吉美瑞生的肺前體細(xì)胞REGEND001等。

不過，就全球COPD在研新藥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)格局上MNC藥企的臨床進(jìn)度普遍高于國(guó)內(nèi)，臨床Ⅱ期以上的8款藥物中，清一色的海外藥企。國(guó)內(nèi)藥企要想在短期內(nèi)趕超MNC的難度不小。

結(jié)語

COPD患者的治療背景復(fù)雜，發(fā)育情況、吸煙史、生物標(biāo)志物水平等的不同也帶來了治療效果的不同，對(duì)于COPD患者急性加重的治療，傳統(tǒng)的藥物往往效果不佳。此次Ensifentrine與Dupixent的獲批為COPD的治療帶來了新的選擇。

后續(xù)，COPD治療格局或許也會(huì)因這兩款新藥，而發(fā)生巨大重構(gòu)，請(qǐng)拭目以待。

參考文獻(xiàn)：

1、World Health Organization:The top 10 causes of death

2、World Health Organization:global burden of disease estimats

3、Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 28; 391(10131):1706-1717

4、GOLD 2024指南

5、Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials). Am J Respir Crit Care Med. 2023 Aug 15;208(4):406-416.

6、https://ohtuvayrehcp.com/files/Ohtuvayre-US-Prescribing-Information.pdf

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