乳腺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌約占所有乳腺癌的75%。目前臨床上可用的直接調(diào)節(jié)ER的藥物包括拮抗劑（SERM）和降解劑（SERD）等，但都不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥。PROTAC的出現(xiàn)，為解決ER+乳腺癌耐藥難題提供了一種思路。
ER+乳腺癌治療策略
ER是配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，雌激素可通過(guò)與ER特異性結(jié)合發(fā)揮作用。研究表明，ER高度參與內(nèi)分泌活動(dòng)，在乳腺和子宮中起著至關(guān)重要的作用。目前發(fā)現(xiàn)ER主要有兩種亞型；ERα和ERβ，其中ERα在正常乳腺上皮中的表達(dá)率不超過(guò)10％，但在乳腺腫瘤中約占50%~80%。ERβ的表達(dá)主要與人類(lèi)乳腺腫瘤中細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67和細(xì)胞周期蛋白A升高有關(guān)，ERβ的水平在正常乳腺組織中較高，并且隨著腫瘤的發(fā)展而降低。雌激素通過(guò)與ER結(jié)合，刺激受體調(diào)節(jié)下的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。
目前，抑制ER信號(hào)通路的療法主要有三類(lèi)：芳香化酶抑制劑，選擇性ER調(diào)節(jié)劑和選擇性ER下調(diào)劑。
芳香化酶抑制劑可阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，將抑制絕經(jīng)后女性體內(nèi)90%以上殘留的雌激素。代表藥物有來(lái)曲唑、依西美坦等。選擇性ER調(diào)節(jié)劑通過(guò)與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。代表藥物有他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬。選擇性ER下調(diào)劑（SERDS）則是通過(guò)下調(diào)ER水平和活性，全面抑制ER信號(hào)通路，代表藥物為氟維司群。
盡管以上藥物臨床療效良好，但耐藥問(wèn)題一直亟待解決。近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多個(gè)新型ER靶點(diǎn)藥物涌現(xiàn)，其中被受追捧的PROTAC技術(shù)在ER+乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出無(wú)限的治療潛力。
各大藥企競(jìng)逐的目標(biāo)：PROTAC技術(shù)
PROTAC，全稱(chēng)為蛋白降解靶向嵌合體，該技術(shù)是在2001年由加州理工大學(xué)的Raymond J. Deshaies和耶魯大學(xué)的Craig M. Crews提出的，從理論到實(shí)踐不過(guò)20多年。作為一種創(chuàng)新的小分子藥物形式，PROTAC能夠通過(guò)特殊的機(jī)制來(lái)選擇性地降解致病蛋白。其機(jī)制簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)是通過(guò)將目標(biāo)蛋白招募到E3泛素連接酶上進(jìn)行泛素化修飾，進(jìn)而使其通過(guò)細(xì)胞的蛋白酶體途徑被降解。
與當(dāng)前很多藥物是通過(guò)抑制致病蛋白來(lái)達(dá)到治療疾病的目的不同，PROTAC技術(shù)的目的是降解致病蛋白。與傳統(tǒng)的針對(duì)蛋白激酶活性位點(diǎn)的小分子不同，PROTAC的靶蛋白可以是沒(méi)有明顯活性位點(diǎn)的蛋白質(zhì)，使其能夠作用在以往被認(rèn)為“不可成藥”的蛋白上，也就是說(shuō)PROTAC技術(shù)可以將“不可成藥”靶點(diǎn)變成“可成藥”靶點(diǎn)；而且PROTAC以清除致癌蛋白為目標(biāo)，因此可以從根源治療疾病。目前，PROTAC技術(shù)已成為各大藥企追逐的目標(biāo)。
已進(jìn)入臨床階段的ER PROTAC
在乳腺癌領(lǐng)域，ARV-471是第一個(gè)進(jìn)入臨床期研發(fā)階段的PROTAC藥物。ARV-471由PROTAC技術(shù)先驅(qū)公司Arvinas研發(fā)，可靶向并降解ERα。臨床前研究顯示，與氟維司群相比，ARV-471能誘導(dǎo)更大程度的ER降解，對(duì)ESR1突變也更敏感。Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，ARV-471的臨床獲益率達(dá)42%，同時(shí)耐受性良好，無(wú)三級(jí)及以上不良反應(yīng)，有望成為同類(lèi)藥物中療效最好的品種。
冰洲石生物的AC0682是一款口服ER PROTAC，能夠高效、選擇性的結(jié)合并降解ERα。2022年4月，AC0682的新藥研究申請(qǐng)獲得NMPA批件；2022年10月， AC0682用于治療ER+乳腺癌的I期研究完成首例患者給藥。
恒瑞醫(yī)藥的ER PROTAC產(chǎn)品HRS-1358于2022年11月獲批臨床試驗(yàn)。除此之外，還有多款ER PROTAC處在臨床前，包括阿斯利康、SKBiopharma、海創(chuàng)藥業(yè)等。
對(duì)于ER+乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是目前首選策略，且目前主要治療藥物是氟維司群，但氟維司群在臨床應(yīng)用中也出現(xiàn)了耐藥，且其肌肉注射的給藥方式也造成了較低的生物利用度和較低血漿暴露量。另外SERD分子在治療過(guò)程中只能實(shí)現(xiàn)ER蛋白的部分降解。因此，迫切需要新的藥物來(lái)靶向ER。目前ER PROTAC仍處于早期階段，但不妨礙未來(lái)將為ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供一種全新的治療策略。
參考資料：
1.Systemic Therapy for Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020;383:2557-70.DOI: 10.1056/NEJMra1307118.
2.Hitisha K. Patel, et al. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics Volume 186, June 2018, Pages 1-24.
3.Nalawansha DA, Crews CM. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine.Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.
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