Cell重磅！一款免疫細(xì)胞超激活劑可以驅(qū)動(dòng)老年小鼠的抗腫瘤免疫，為老年群體的腫瘤治療提供了新的方向！
衰老是一種自然過程，其特征體現(xiàn)在各個(gè)方面。2023年1月，Cell 期刊發(fā)表的一篇綜述論文總結(jié)了衰老的十二個(gè)標(biāo)志：基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、大自噬失能、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。
值得一提的是，衰老會(huì)顯著影響人體免疫系統(tǒng)。與年輕人相比，老年人的免疫細(xì)胞豐度減少、活性減弱，對(duì)新抗原難以產(chǎn)生有效的免疫力，更容易被病毒、細(xì)菌感染，也會(huì)增加癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果能揭開增強(qiáng)老年人免疫能力的分子機(jī)制，將對(duì)老年人醫(yī)療護(hù)理產(chǎn)生積極效應(yīng)，緩解全球老齡化浪潮對(duì)人類社會(huì)的負(fù)面影響。
2024年6月12日，哈佛醫(yī)學(xué)院 Jonathan Kagan 教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞（DC）的活性可以在老年小鼠中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的、可持續(xù)一年以上的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為DC超激活劑的疫苗佐劑，可糾正老年小鼠的樹突狀細(xì)胞（DC）遷移缺陷，誘導(dǎo)直接抗腫瘤的CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)老年小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
這一新發(fā)現(xiàn)提示了我們可以通過干預(yù)樹突狀細(xì)胞（DC）的活性來糾正年齡相關(guān)的免疫缺陷，從而為老年人的癌癥免疫治療指明了新方向。
樹突狀細(xì)胞（DC）是機(jī)體功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，它能高效地?cái)z取、加工處理和遞呈抗原，未成熟樹突狀細(xì)胞具有較強(qiáng)的遷移能力，成熟樹突狀細(xì)胞能有效激活初始T細(xì)胞。因此，樹突狀細(xì)胞是啟動(dòng)、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的核心樞紐。
衰老與樹突狀細(xì)胞（DC）的功能改變有關(guān)，與年齡相關(guān)的樹突狀細(xì)胞功能變化包括遷移缺陷和選擇性細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，這兩者都是刺激保護(hù)性T細(xì)胞反應(yīng)所必需的。由此看來，樹突狀細(xì)胞功能缺陷可能是在老年人群中觀察到的宿主防御缺乏的基礎(chǔ)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，基于PD-1和CTLA4的腫瘤免疫療法可用于治療年輕小鼠的植入性腫瘤，但無法根除老年小鼠的腫瘤。這種抗腫瘤活性缺陷與兩種已知的與年齡相關(guān)的免疫缺陷有關(guān)——系統(tǒng)性初始CD8+ T細(xì)胞豐度降低和樹突狀細(xì)胞遷移活性減弱。
過度激活刺激可以糾正衰老樹突狀細(xì)胞的遷移缺陷
進(jìn)一步研究顯示，在年輕小鼠和老年小鼠中，過度激活的樹突狀細(xì)胞（DC）引發(fā)抗腫瘤免疫的改變。其中，CD8+T細(xì)胞在年輕小鼠中介導(dǎo)腫瘤排斥反應(yīng)，而在老年小鼠中，同樣的腫瘤由CD4+T細(xì)胞控制，CD4+T細(xì)胞獲得細(xì)胞毒作用，直接殺死腫瘤細(xì)胞。
過度激活刺激誘導(dǎo)長壽命抗原特異性CD4+T細(xì)胞根除腫瘤
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種疫苗佐劑——樹突狀細(xì)胞（DC）超激活劑。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，DC超激活劑可糾正老年小鼠的樹突狀細(xì)胞遷移缺陷，腫瘤抗原-DC超激活劑的組合型癌癥疫苗誘導(dǎo)具有細(xì)胞裂解活性的T輔助1型CD4+T細(xì)胞（Th1-CD4+T），加速記憶T細(xì)胞的生成，從而驅(qū)動(dòng)老年小鼠的抗腫瘤免疫。
DC超激活劑增強(qiáng)Th1-CD4+T細(xì)胞的再激活，加速記憶T細(xì)胞的生成
不僅如此，在小鼠模型中，當(dāng)在生命早期給藥時(shí)，DC超激活劑是唯一確定的、能夠誘導(dǎo)抗腫瘤CD4+T細(xì)胞一直持續(xù)到老年時(shí)期的疫苗佐劑。這些結(jié)果提高了通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞功能以糾正年齡相關(guān)免疫缺陷的可能性。
研究模式圖
總的來說，這項(xiàng)最新研究表明，過度活躍的樹突狀細(xì)胞（DC）可以引發(fā)保護(hù)性抗原特異性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，這種反應(yīng)在免疫后或初次免疫后可持續(xù)一年之久。這提示了我們，老年群體的免疫缺陷是可以逆轉(zhuǎn)的，未來的治療策略應(yīng)該根據(jù)年齡調(diào)整免疫刺激方式，從而確保終身免疫，為老年人的癌癥免疫治療開辟了新道路。
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