近日，備受關(guān)注的默沙東/第一三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方生產(chǎn)設(shè)施問題被FDA延遲批準上市。

       不過，F(xiàn)DA并未對其有效性和安全性提出異議，意味著整改好生產(chǎn)問題后，HER3-DXd仍將有望成為全球首款HER3 ADC藥物。

       盡管新型ADC藥物在臨床試驗中不時遭遇挫折，但以HER3為代表的廣譜抗癌靶點，仍具備巨大的市場潛力。

       01 HER3靶點的雙刃劍屬性

       HER3與HER2屬于同一家族，其中HER2是知名的廣譜抗癌靶點，誕生了多款重磅炸彈藥物，包括靶向HER2的曲妥珠單抗、第一三共的HER2 ADC藥物Enhertu（DS-8201）。

       但由于HER2 ADC市場競爭激烈，全球藥企都在尋求其他廣譜抗癌靶點，最好是與明星靶點同類或功能近似。HER3自然成為熱門布局方向。

       然而，HER3靶點卻具備雙刃劍屬性。

       HER3是潛在廣譜抗癌靶點，在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種實體瘤中高表達，且與疾病進展、預(yù)后不良以及對EGFR、HER2靶向治療的耐藥性密切相關(guān)。

       由此，HER3 ADC頻頻發(fā)生重磅BD交易：2023年10月，BioNTech斥資超10億美元與宜聯(lián)生物合作開發(fā)新一代的HER3 ADC藥物，默沙東則與第一三共達成220億美元的全球合作，共同開發(fā)HER3-DXd等3款A(yù)DC新藥。同年12月，百利天恒就EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1與BMS達成最高84億美元的合作，并創(chuàng)下了國產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)新紀錄。

       可BD大熱的背后，卻是HER3靶向療法研發(fā)的困難重重。在過去30多年里，無論是靶向HER3的單抗還是雙抗，都未能成藥。

       例如，第一三共的Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等HER3單抗，皆因療效不佳或安全性問題被終止研究；EGFR/HER3雙抗Duligotuzumab、HER2/HER3雙抗MM-111的臨床開發(fā)也未能成功。

       歸其原因，在于HER3幾乎不具有胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，且激酶活性非常弱，使得直接針對HER3的單抗或雙抗在療效上受到限制。再加上，HER3與配體的結(jié)合力相對較低，增加了藥物設(shè)計的難度，從而導(dǎo)致臨床試驗失敗率高。

       不過，HER3無法成藥的歷史，或?qū)⒈痪哂歇毺刈饔脵C制的ADC藥物改寫。

       ADC藥物由抗體、連接子和細胞毒素三部分組成，其獨特之處在于：通過其抗體部分特異性地結(jié)合HER3，但并不完全依賴于HER3的激酶活性來發(fā)揮作用，而且有效載荷（毒素）的釋放和細胞毒作用也不需要依賴HER3，就能發(fā)揮有效的抗腫瘤作用、引發(fā)旁觀者效應(yīng)。

       另外，HER3相比HER2和HER1（EGFR）具有更快的內(nèi)化速度，更有利于ADC藥物在腫瘤細胞內(nèi)發(fā)揮藥效，提高治療效果。

       02 HER3 ADC的挑戰(zhàn)

       隨著HER3 ADC藥物在實體瘤的治療潛力得到證實，不少藥企紛紛布局。

       據(jù)中信建投研報披露，截至今年3月14日，國內(nèi)共有17款HER3為靶點的ADC藥物，其中5款已進入臨床階段，包括恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009、信達生物IBI133和百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）等。

       全球進度最快的是第一三共/默沙東的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），盡管因生產(chǎn)問題被FDA延遲批準上市，仍有望拿下全球首款HER3 ADC藥物。

       作為第一三共繼DS-8201、Dato-DXd（DS-1062）后推出的第3款潛在重磅藥物，HER3-DXd的治療潛力備受關(guān)注。

       HER3-DXd的抗體部分為HER3單抗Patritumab，載荷與DS-8201相同，都是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑（deruxtecan），并通過經(jīng)典的馬來酰亞胺-GGFG接頭連接組成，DAR值為8。

       HER3-DXd的上市申請是基于關(guān)鍵II期臨床試驗HERTHENA-Lung01的研究結(jié)果：在225例接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治療的EGFR-TKI和鉑類化療后進展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，ORR為29.8%，中位PFS為5.5個月，中位OS為11.9個月。

       另外，HER3-DXd針對3代EGFR-TKI治療后耐藥的患者也有相似的臨床結(jié)果：ORR為29.2%，中位PFS、中位OS分別為5.5個月、11.9個月。第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥市場廣闊，是MNC巨頭必爭的大金礦，這也是默沙東重金押注的重要原因。

       安全性方面，4級以上TEAE發(fā)生率為28.9%，主要為血液相關(guān)不良事件，極少數(shù)患者發(fā)生間質(zhì)性肺病（ILD），總體安全性可控，僅有7.1%治療中出現(xiàn)的不良事件TEAE導(dǎo)致終止治療。

HER3-DXd關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01結(jié)果

（圖源：Biotech前瞻）

       不過，雖然FDA未對HER3-DXd的有效性和安全性提出異議，但安全性仍有待提高。這也是HER3 ADC藥物的研發(fā)挑戰(zhàn)。

       03 新型ADC藥物：機會與風(fēng)險并存

       盡管HER3 ADC藥物仍有待改進，但相比頻繁折戟的單抗和雙抗，已經(jīng)取得突破性進展。

       當前，圍繞HER3靶點的國產(chǎn)ADC藥物正在摩拳擦掌，包括恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009、信達生物IBI133、映恩生物DB-1310，以及涉及HER3靶點的雙抗藥物，包括百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）、康寧杰瑞JSKN016（HER3/TROP2雙抗ADC）。

       其中，已有一些藥物公布了積極的臨床數(shù)據(jù)。據(jù)I期研究結(jié)果顯示，SHR-A2009針對NSCLC患者的ORR為30%，DCR為76.7%，中位DoR為7個月（94.4%EGFR突變；80.6%患者對3代EGFR-TKI耐藥）；BL-B01D1針對38例經(jīng)過多次治療（其中34例曾接受第三代EGFR-TKI治療）的EGFR突變陽性NSCLC患者，ORR為63.2%，DCR為89.5%。

       除HER3 ADC外，還有不少新型ADC藥物展現(xiàn)出巨大的商業(yè)價值，涉及TROP2、Claudin18.2、Nctin-4、B7-H3/B7-H4、FRα等靶點。

       例如，2020年，吉利德斥資210億美元收購Immunomedics，拿下了全球首款TROP2 ADC藥物Trodelvy；2023年，輝瑞豪擲430億美元收購Seagen，后者已獲批上市的ADC藥物Adcetris、Padcev、Tivdak分別靶向CD30、Nectin-4、TF，無一重樣，同年艾伯維也以101億美元收購ImmunoGen，獲得了全球首創(chuàng)的FRα ADC藥物Elahere。

       Claudin18.2作為廣譜抗癌靶點，高度表達于胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多個實體瘤中，也是必爭之地。

       據(jù)統(tǒng)計，目前已有5項國產(chǎn)Claudin18.2 ADC實現(xiàn)BD交易，包括禮新醫(yī)藥LM-302、科倫博泰SKB315、石藥集團SYSA1801、康諾亞/樂普生物CMG901、恒瑞醫(yī)藥SHR-A1904，潛在總交易額合計超過50億美元。其中，信達生物、康諾亞和禮新醫(yī)藥的Claudin18.2 ADC已進入III期臨床。

       此外，B7-H3和B7-H4靶點也受到MNC巨頭的青睞。

       2023年10月，默沙東斥資220億美元與第一三共達成3款A(yù)DC新藥合作，其中除HER3靶點外，還有靶向B7-H3和CDH6的ADC藥物；同年10月、12月，翰森制藥分別將B7-H4 ADC藥物HS-20089、B7-H3 ADC藥物HS-20093授予葛蘭素史克（GSK），合計潛在交易總額超過30億美元。

       當然，新型ADC藥物走的都是前人沒走過的路，必定會遇到研發(fā)風(fēng)險。

       結(jié)語：歸根結(jié)底，新藥研發(fā)本就是福禍相依，機會與風(fēng)險并存。

       可即便新型ADC藥物不定期爆出臨床失利的消息，仍不會阻擋全球藥企持續(xù)探索的腳步，尤其對于HER3、TROP2等廣譜抗癌靶點，更是必須拿下的“金礦”。