自2022年下半年以來(lái)，F(xiàn)RαADC（葉酸受體α抗體藥物偶聯(lián)物）領(lǐng)域的好消息，接踵而至。

       當(dāng)年11月15日，Immunogen公司長(zhǎng)期研發(fā)的FRαADC藥物Elahere獲得FDA的加速批準(zhǔn)上市，這不僅為公司贏得了“首創(chuàng)新藥”的榮譽(yù)，也標(biāo)志著醫(yī)藥界又成功開(kāi)發(fā)了一個(gè)可成藥的靶點(diǎn)。

       Elahere上市，也意味著FRα作為藥物靶點(diǎn)的有效性得到了證實(shí)。緊隨其后，Immunogen公司超出預(yù)期的財(cái)務(wù)報(bào)告進(jìn)一步提升了市場(chǎng)對(duì)FRαADC的期待值，銷量增長(zhǎng)極大地推動(dòng)了Immunogen公司的股價(jià)，并最終促成了其被艾伯維以超過(guò)100億美元的價(jià)格收購(gòu)。

       這些積極因素共同作用，吸引了眾多藥企進(jìn)入FRα領(lǐng)域。然而，盡管Elahere已經(jīng)證明了FRα靶點(diǎn)的潛力并確立了其FIC身份，但其他后來(lái)者仍面臨較大的不確定性。

       2024年7月1日，衛(wèi)材公司宣布，其FRαADC藥物MORAb-202被百時(shí)美施貴寶退回，此前雙方達(dá)成的價(jià)值31億美元的BD合作，突然終止。

       這不僅意味著，與Elahere齊名的“FRαADC三劍客”中，除了Elahere，其他競(jìng)爭(zhēng)者都遭遇了挫折。即歷經(jīng)幾十年磨難，藥企要想在FRαADC領(lǐng)域取得成功仍然并非易事。

       同時(shí)，這也進(jìn)一步提醒市場(chǎng)，科學(xué)的發(fā)展并非線性，成功不能被規(guī)劃。在最樂(lè)觀的市場(chǎng)預(yù)期下，潛在的不確定性與挑戰(zhàn)也可能正在悄然醞釀。

       1、一次“失敗”的逆襲

       原本，在外界看來(lái)，MORAb-202會(huì)是一個(gè)逆襲者。

       從90年代開(kāi)始，F(xiàn)Rα被醫(yī)學(xué)界逐步認(rèn)識(shí)，并被視為理想的成藥靶點(diǎn)。然而，此后的發(fā)展卻是一波三折，經(jīng)歷重重挫折。

       單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟，讓FRα被冠以“巨頭絞肉機(jī)”的稱號(hào)，衛(wèi)材也在此倍嘗敗績(jī)。

       2013年，衛(wèi)材開(kāi)發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，在一項(xiàng)針對(duì)上皮性卵巢癌患者III期試驗(yàn)中，相比于化療，farletuzumab沒(méi)能達(dá)到主要終點(diǎn)。而后，在另一項(xiàng)針對(duì)肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，farletuzumab同樣以失敗告終。

       不過(guò)，衛(wèi)材并沒(méi)有放棄該抗體，而是嘗試用ADC技術(shù)去做新的嘗試。具體而言，衛(wèi)材將其開(kāi)發(fā)成ADC藥物MORAb-202的彈頭，毒素則采用艾日布林，二者之間通過(guò)可裂解連接子相連。

       看起來(lái)，這讓MORAb-202重新具備了想象空間。畢竟，盡管farletuzumab鎩羽而歸，但其它選手也并未在FRα靶點(diǎn)領(lǐng)域徹底突圍。

       在MORAb-202之前，進(jìn)度領(lǐng)先的也僅有ImmunoGen的IMGN853。所以，百時(shí)美施貴寶伸出橄欖枝：

       2021年6月，百時(shí)美施貴寶以6.5億美元首付款（其中2億美元為研發(fā)費(fèi)用）、24.5億美元里程碑，與衛(wèi)材就MORAb-202的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化達(dá)成合作。

       只是，隨著退貨的發(fā)生，MORAb-202的逆襲故事也遭遇了挫折，其前景也蒙上了一層不確定的陰霾。

       2、真相是什么？

       從衛(wèi)材口徑來(lái)看，退貨是因?yàn)榘贂r(shí)美施貴寶在全球戰(zhàn)略協(xié)作中持續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品組合的優(yōu)先級(jí)排序工作。換句話說(shuō)，MORAb-202在百時(shí)美施貴寶眼中，可能并沒(méi)有那么重要。

       這意味著，MORAb-202并非臨床失敗。的確，就目前信息來(lái)看，MORAb-202仍是一個(gè)潛力選手。

       Elahere的bug之一是患者群體較窄，只對(duì)高度表達(dá)FRα的患者有效。而這類患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%，對(duì)于更多的FRα中低表達(dá)患者，Elahere束手無(wú)策。

       此外，Elahere還存在安全性的bug。毒性問(wèn)題是所有FRα藥物的隱憂，Elahere也不例外。其中，眼毒性更是不能忽視的問(wèn)題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，F(xiàn)DA直接給Elahere打上了黑框警告。

       而根據(jù)MORAb-202在2022年ASCO會(huì)上公布的數(shù)據(jù)情況來(lái)看，其并不存在Elahere的缺點(diǎn)。一方面，MORAb-202對(duì)FRα表達(dá)低于50%的患者也有效，另一方面也沒(méi)有眼毒性的問(wèn)題。

       也正因此，雖然遭遇退貨，衛(wèi)材似乎仍對(duì)MORAb-202抱有期待，表示將以高優(yōu)先級(jí)去推進(jìn)研發(fā)。

       當(dāng)然，MORAb-202也并非高枕無(wú)憂。從ASCO公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，間質(zhì)性肺病/肺炎是最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件，分別有37.5%和66.7%的較低和較高劑量組患者在任何嚴(yán)重程度上受到影響。

       雖然3/4級(jí)嚴(yán)重性級(jí)別的不良事件只有1例，但考慮到隊(duì)列2的樣本量只有21人，所有MORAb-202如何做劑量?jī)?yōu)化，達(dá)到益處/風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)的平衡，還是一個(gè)值得考量的事情。

       畢竟如果MORAb-202完全具備競(jìng)爭(zhēng)力，百時(shí)美施貴寶必然不會(huì)主動(dòng)退貨。

       首先，在O藥競(jìng)爭(zhēng)力衰退的情況下，百時(shí)美施貴寶亟需新增長(zhǎng)引擎。也正因此，近年來(lái)不管是在ADC領(lǐng)域，還是其它領(lǐng)域，百時(shí)美施貴寶都在大力布局。

       目前，包括輝瑞等藥企表示，并購(gòu)可能需要緩一緩，百時(shí)美施貴寶則表示，如果有好的標(biāo)的，仍然準(zhǔn)備繼續(xù)并購(gòu)。換句話說(shuō)，為了增長(zhǎng)，百時(shí)美施貴寶不會(huì)輕易放手一個(gè)潛力分子。

       其次，F(xiàn)RαADC的市場(chǎng)潛力不容忽視。去年第三季度，在僅有卵巢癌突破的情況下，Elahere美國(guó)凈銷售額為1.052億美元。而Elahere的前景，不只有卵巢癌，根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)Rα在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過(guò)表達(dá)的比例分別約為14-74%、72-100%、20-50%、76-89%。在引進(jìn)MORAb-202后，百時(shí)美施貴寶也在腹膜癌和小腸癌、非小細(xì)胞癌等適應(yīng)癥領(lǐng)域進(jìn)行了探索。

       因此，在這一背景下，百時(shí)美施貴寶放棄MORAb-202，并不一定表示其臨床失敗，但卻意味著百時(shí)美施貴寶認(rèn)為其競(jìng)爭(zhēng)力有限。

       3、殺死你的不是絕望

       事實(shí)上，F(xiàn)RαADC領(lǐng)域的故事與事故一直并存。

       此前，Elahere、MORAb-202以及Sutro的STRO-002被視為“FRαADC三劍客”。Elahere在進(jìn)度方面毫無(wú)懸念，MORAb-202、STRO-002則是作為潛在顛覆者的身份出現(xiàn)。

       但早在2023年初，STRO-002便率先出現(xiàn)了翻車的一幕。

       此前，STRO-002宣稱自己的優(yōu)勢(shì)在于能夠無(wú)論FRα表達(dá)水平如何都能有效，但實(shí)際卻并非如此。

       2023年1月9日，STRO-002公布的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達(dá)（TPS>25%）的患者中，客觀緩解率達(dá)到38%，略高于IMGN853的32%。但在中位持續(xù)緩解時(shí)間上，STRO-002為5.5個(gè)月，略低于IMGN853的6.9個(gè)月。即便只看高表達(dá)（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優(yōu)勢(shì)并不明顯。

       在安全性方面，STRO-002雖沒(méi)有出現(xiàn)眼毒性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與70%的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。

       隨著Elahere的上岸，看起來(lái)沒(méi)有太大優(yōu)勢(shì)的STRO-002，商業(yè)價(jià)值大打折扣。SUTRO的股價(jià)也較2021年最高點(diǎn)已經(jīng)蒸發(fā)近90%。

       眼下，MORAb-202同樣遭遇了變故。這進(jìn)一步告訴市場(chǎng)，F(xiàn)RαADC賽道逐漸起風(fēng)是事實(shí)，但對(duì)于所有藥企來(lái)說(shuō)，這絕對(duì)不會(huì)是一次輕松的征程。

       這也進(jìn)一步提醒市場(chǎng)，任何時(shí)候，藥企都需要保持清醒的頭腦，客觀看待早期臨床數(shù)據(jù)、理性看待重大BD交易，并做好充分的準(zhǔn)備，以應(yīng)對(duì)可能的困難和挑戰(zhàn)。

       因?yàn)椋袝r(shí)候，殺死你的并不是絕望，而是盲目的樂(lè)觀。