Cell Stem Cell：侯宇/王軍平/竇穎團隊揭示造血干細(xì)胞抵抗輻射的關(guān)鍵機制

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來源：生物世界

2024-07-02

2024年7月1日，重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院侯宇教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院王軍平教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科竇穎教授等在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，Nynrin是造血干細(xì)胞（HSC）功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，主要通過抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放，維持HSC穩(wěn)態(tài)，從而減少活性氧（ROS）積累，這對于維持HSC抵抗輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和恢復(fù)能力至關(guān)重要。

隨著電離輻射在多領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，隨之而來的輻射損傷防護問題日益重要。骨髓造血組織是電離輻射敏感組織，其中造血干細(xì)胞（HSC）對維持正常造血至關(guān)重要，而它們對電離輻射展現(xiàn)出高度的敏感性。

造血干細(xì)胞（HSC）在維持終生造血方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其在穩(wěn)態(tài)下表現(xiàn)出顯著的多能性，而線粒體是HSC穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子。放射治療（RT）是癌癥的重要治療方式，但其產(chǎn)生的電離輻射（IR）會損害HSC，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的血液毒性。然而，其損害HSC的潛在機制仍有待進一步研究，揭示其作用機制對于開發(fā)保護HSC活力和功能的干預(yù)措施至關(guān)重要。

2024年7月1日，重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院侯宇教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院王軍平教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科竇穎教授等在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，Nynrin是造血干細(xì)胞（HSC）功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，主要通過抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放，維持HSC穩(wěn)態(tài)，從而減少活性氧（ROS）積累，這對于維持HSC抵抗輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和恢復(fù)能力至關(guān)重要。

這些發(fā)現(xiàn)確定了Nynrin是HSC中線粒體功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，突出了在癌癥治療期間保持干細(xì)胞活力的潛在治療靶點。

Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening 研究論文

造血干細(xì)胞（HSC）是維持終身造血的關(guān)鍵，在穩(wěn)態(tài)條件下表現(xiàn)出顯著的多功能性，并能應(yīng)對血液系統(tǒng)應(yīng)激。在骨髓的低氧微環(huán)境中，HSC主要處于靜息狀態(tài)，很少進入細(xì)胞周期，以保持干細(xì)胞庫的完整性。這種靜息狀態(tài)對于防止干細(xì)胞儲備的過早耗竭至關(guān)重要。然而，在血液學(xué)應(yīng)激條件下，HSC被迫退出靜息狀態(tài)，啟動活躍的細(xì)胞分裂，以補充和穩(wěn)定造血系統(tǒng)。

HSC的靜息狀態(tài)的維持和進入細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)是由HSC內(nèi)的各種細(xì)胞器復(fù)雜地控制著。線粒體在決定HSC的命運中發(fā)揮多方面的作用。線粒體膜電位（MMP）的變化是決定自我更新或分化的關(guān)鍵。之前有研究報道HSC具有低MMP和低線粒體量。然而，越來越多的證據(jù)表明，在外源外排泵抑制劑存在的情況下，肝星狀細(xì)胞表現(xiàn)出更高的線粒體量和MMP，此外，這與增強的干細(xì)胞功能相關(guān)。衰老HSC的MMP水平降低，這與HSC功能下降、整體轉(zhuǎn)錄速率降低和細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平升高有關(guān)。老年小鼠肝星狀細(xì)胞的MMP具有異質(zhì)性，來自老年小鼠的MMP^high肝星狀細(xì)胞具有類似年輕的轉(zhuǎn)錄和功能特征，而年齡相關(guān)基因幾乎只在MMP^low肝星狀細(xì)胞中上調(diào)。IGF1刺激可恢復(fù)衰老HSC降低的MMP和線粒體活性，使衰老HSC表型年輕化，這提示了MMP水平與HSC的功能密切相關(guān)。

在HSC內(nèi)保留低水平的活性氧（ROS）對于維持其靜息狀態(tài)和防止細(xì)胞過早分化至關(guān)重要。遺傳學(xué)研究表明，刪除關(guān)鍵調(diào)控基因（例如Lkb1、Bid和Mortalin）會導(dǎo)致ROS升高，隨后HSC失去靜息狀態(tài)，并向氧化磷酸化（OXPHOS）的代謝轉(zhuǎn)變。這種代謝改變與HSC庫減少密切相關(guān)，強調(diào)了調(diào)節(jié)ROS以維持HSC完整性和壽命的必要性。

最近的研究證據(jù)表明，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）是活性氧（ROS）從線粒體轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)的通道，從而影響HSC的命運。mPTP開放的頻率和持續(xù)時間與ROS生成增加、電子泄漏和MMP減少相關(guān)，共同促進細(xì)胞凋亡。

值得注意的是，mPTP的關(guān)鍵成分親環(huán)素D（CypD）的過表達會誘導(dǎo)線粒體腫脹并導(dǎo)致自發(fā)性細(xì)胞壞死。相反，抑制mPTP活性已被證明可減輕TDP-43誘導(dǎo)的線粒體DNA （mtDNA）釋放，而mtDNA釋放是激活GMP-AMP-cGAS-STING通路和預(yù)防神經(jīng)元死亡的必要步驟。

之前的研究強調(diào)了mPTP在HSC維持中的重要意義，證明抑制mPTP可以防止額外的生理性氧休克/應(yīng)激（EPHOSS），從而提高HSC的采集和移植效率。此外，HSC在輻射應(yīng)激下表現(xiàn)出明顯的MMP降低和mPTP活性增加。這些應(yīng)激反應(yīng)突顯了mPTP在受壓狀態(tài)下細(xì)胞命運決策中的作用。然而，這一過程的潛在機制仍有待充分闡明。

在這項最新研究中，研究團隊強調(diào)了 Nynrin 基因是介導(dǎo)mPTP開放、MMP調(diào)控和ROS控制的關(guān)鍵調(diào)控因子。

具體來說，在穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激條件下，Nynrin在HSC中高表達，敲除Nynrin降低了HSC的頻率、休眠和自我更新，增加了線粒體功能障礙，表現(xiàn)為mPTP開放異常、線粒體腫脹和ROS水平升高。這些變化降低了HSC的輻射耐受性，并促進了壞死樣表型。相反，在HSC中過表達Nynrin可降低電離輻射（IR）誘導(dǎo)的死亡率。

從機制上來說，Nynrin的缺失激活了Ppif基因（該基因編碼親環(huán)素D），從而導(dǎo)致親環(huán)素D（CypD）的過表達和進一步的線粒體功能障礙。Ppif基因的雜合突變或使用藥物抑制CypD，均可顯著減輕了上述效應(yīng)，恢復(fù)Nynrin缺陷小鼠的HSC功能。

該研究還發(fā)現(xiàn)，Nynrin過表達的HSC表現(xiàn)出更強的抗電離輻射能力，減少DNA損傷和ROS生成，提示了Nynrin通過抑制Ppif表達和mPTP開放，保護HSC免受輻射損傷。