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CPHI制藥在線 資訊 Nature子刊：西湖大學(xué)董晨團(tuán)隊(duì)揭示Tfh細(xì)胞在慢性腸炎中的新角色

Nature子刊：西湖大學(xué)董晨團(tuán)隊(duì)揭示Tfh細(xì)胞在慢性腸炎中的新角色

熱門推薦： T細(xì)胞 免疫學(xué) 腸炎
來源：生物世界
  2024-07-01
近日，董晨院士團(tuán)隊(duì)（白雪博士為論文第一作者）在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Reciprocal regulation of T follicular helper cells and dendritic cells drives colitis development 的研究論文。
       在免疫學(xué)研究領(lǐng)域，濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh細(xì)胞）作為CD4+T細(xì)胞的一種重要亞群，因能特異性地輔助B細(xì)胞產(chǎn)生高親和力抗體而備受矚目。
       近日，董晨院士團(tuán)隊(duì)（白雪博士為論文第一作者）在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Reciprocal regulation of T follicular helper cells and dendritic cells drives colitis development 的研究論文。
       該研究發(fā)現(xiàn)，Tfh細(xì)胞在慢性腸炎中扮演著一個(gè)全新、獨(dú)立于輔助B細(xì)胞成熟之外的關(guān)鍵角色，這為探索Tfh細(xì)胞的功能和治療這類疾病打開了嶄新的視角。
       自從2009年由董晨教授和另外兩個(gè)研究組分別鑒定了BCL6是Tfh細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)錄因子以來，該細(xì)胞群體的發(fā)育機(jī)制和功能研究一直是科研前沿的熱點(diǎn)。Tfh細(xì)胞的發(fā)育可以分為兩個(gè)階段：其第一階段發(fā)育是在T細(xì)胞區(qū)域，在樹突狀細(xì)胞（DC）的刺激下T細(xì)胞表達(dá)BCL6形成了早期的Tfh細(xì)胞，第二個(gè)階段則是其進(jìn)入生發(fā)中心（GC）輔助B細(xì)胞成熟以幫助其產(chǎn)生高親和力的抗體。目前大量的研究主要集中在Tfh細(xì)胞在GC中的作用，而Tfh細(xì)胞是否能在GC以外發(fā)揮生物學(xué)功能尚不清楚。
       近年來，科研界密切關(guān)注到慢性炎癥性疾病及自身免疫疾病中Tfh細(xì)胞的異常增多現(xiàn)象，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)把這歸咎于Tfh細(xì)胞幫助B細(xì)胞產(chǎn)生異常增多的抗體而致病。然而，在有些疾病中包括慢性炎癥性腸病（IBD），并無異常增高的抗體，或者這類抗體更多的是疾病的標(biāo)志而不是直接導(dǎo)致疾病的因素。在這種情況下Tfh細(xì)胞是否參與疾病的發(fā)病調(diào)控是未知的。
       通過分析IBD患者的樣本和T細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠慢性腸炎模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道淋巴濾泡中富含有大量的Tfh細(xì)胞，這些細(xì)胞對(duì)于腸炎的進(jìn)展至關(guān)重要。使用來源于Bcl6(fl/fl)Cd4cre 小鼠（Tfh細(xì)胞分化缺陷）的T細(xì)胞去誘導(dǎo)腸炎，結(jié)果顯示Tfh細(xì)胞分化受阻時(shí)腸炎明顯減輕，并且Tfh細(xì)胞的分化是腸道內(nèi)的T細(xì)胞抗凋亡而促進(jìn)腸炎進(jìn)展的關(guān)鍵，同時(shí)這一作用是不依賴于B細(xì)胞而存在的。在此之后，研究人員使用了同樣導(dǎo)致Tfh細(xì)胞分化缺陷的Notch2-/-Notch1-/-和Il21-/-T細(xì)胞進(jìn)行了以上實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了以上的結(jié)論。
       在腸道淋巴濾泡中的T細(xì)胞區(qū)，CD4+T細(xì)胞與成熟的樹突狀細(xì)胞（DC）形成了一個(gè)有序的結(jié)構(gòu)，該研究將這一結(jié)構(gòu)稱為“DC-T cluster”，這其中的CD4+T細(xì)胞包含大量的表達(dá)BCL6的早期Tfh細(xì)胞，并且Tfh細(xì)胞的發(fā)育對(duì)DC-T cluster的形成和發(fā)展很重要。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)構(gòu)中Tfh細(xì)胞的存在，并且其已經(jīng)具有了經(jīng)典的Tfh細(xì)胞的特征。同時(shí)，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析深入地揭示了BCL6的表達(dá)賦予了T細(xì)胞抗凋亡的特性。
       在DC-T cluster中，樹突狀細(xì)胞（DC）符合2型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC2）的特征，并且研究團(tuán)隊(duì)使用體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這群DC細(xì)胞可以促進(jìn)Tfh細(xì)胞的分化。接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，使用CD11b+ DC缺陷的受體小鼠（Irf4-/-Rag1-/-）進(jìn)一步驗(yàn)證了DC-T cluster中的這群DC促進(jìn)Tfh細(xì)胞分化是腸炎發(fā)展的關(guān)鍵。同時(shí)，在腸炎發(fā)展過程中，Tfh細(xì)胞促進(jìn)了DC-T結(jié)構(gòu)內(nèi)的成熟的DC的聚集。Tfh細(xì)胞可以表達(dá)更高水平的Lta和Ltb，后者可以形成LTa1LTb2二聚體而作用于DC表面的的LTβR，促進(jìn)成熟DC的聚集。同時(shí)，該研究證明了LTβR 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)成熟DC聚集和腸炎發(fā)展的關(guān)鍵作用。因此，Tfh細(xì)胞和DC的相互作用促進(jìn)了DC-T cluster的發(fā)展和腸炎的進(jìn)展。
Tfh細(xì)胞和DC的相互作用促進(jìn)了DC-T cluster的發(fā)展和腸炎的進(jìn)展
       該研究接下來利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了Tfh細(xì)胞促進(jìn)腸炎的一個(gè)關(guān)鍵的生物學(xué)功能：在這些淋巴濾泡中產(chǎn)生的Tfh細(xì)胞能夠進(jìn)入到腸道固有層內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)性CD4+T細(xì)胞（Teff）而促進(jìn)腸炎。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用了Bcl6cre-ert2/Rosa-tdtomato T細(xì)胞追蹤了表達(dá)BCL6的Tfh細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，結(jié)果證實(shí)了Tfh細(xì)胞轉(zhuǎn)變成了一群不易凋亡的Teff細(xì)胞包括對(duì)腸炎發(fā)病很重要的Th1細(xì)胞，使其構(gòu)成了腸道內(nèi)炎癥性CD4+T細(xì)胞的主要來源，這也是觸發(fā)腸炎病理變化的重要機(jī)制之一。
       Tfh細(xì)胞以上的促進(jìn)炎癥發(fā)病的作用，并不是依賴于傳統(tǒng)認(rèn)知中的輔助B細(xì)胞產(chǎn)生高親和力抗體而實(shí)現(xiàn)的，這項(xiàng)研究首次探討了Tfh細(xì)胞在生發(fā)中心（GC）以外的生物學(xué)功能。它不僅為我們理解Tfh細(xì)胞在慢性炎癥疾病中的作用提供了新的見解，也為我們開發(fā)新的治療策略提供了方向。通過阻斷IBD患者腸道內(nèi)淋巴濾泡中的DC-Tfh相互作用，可能成為一種有效的治療方法。
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