近日，HER3 ADC賽道不太平。首先是6月17日，F(xiàn)DA叫停宜聯(lián)生物與BioNTech 合作的HER3靶向ADC藥YL202/BNT326的一項I期臨床試驗；緊接著6月27日，第一三共和默沙東宣布其共同研發(fā)的HER3 ADC上市申請遭FDA拒絕。
自從1989年，HER3靶點被發(fā)現(xiàn)以來，至今超過30年的時間過去，仍無HER3靶向療法上市。曾經(jīng)的領(lǐng)頭羊諾華和羅氏，均在該賽道品嘗過失敗的滋味。靶向HER3的藥物研發(fā)難在哪？國內(nèi)藥企該如何突圍？
YL202安全性問題引FDA重點監(jiān)管
YL202是宜聯(lián)生物開發(fā)的一款HER3靶向ADC。2023年10月12日，BioNtech與宜聯(lián)生物達(dá)成合作協(xié)議，獲得YL202在中國內(nèi)地、中國香港和中國澳門以外地區(qū)的全部權(quán)益，BioNTech將向宜聯(lián)生物支付7000萬美元首付款，以及額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，潛在總金額超過10億美元。
在今年ASCO年會上，BioNtech公布了YL202的I期臨床試驗結(jié)果：在所有52例入組患者中（末線/轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌患者），DCR（疾病控制率）達(dá)到94.2%，ORR（客觀緩解率）達(dá)到42.3%，結(jié)果積極。
但是，在第5劑量組4mpk（4.0mg/kg）出現(xiàn)2例患者死亡，第7劑量組5.5mpk（5.5mg/kg）出現(xiàn)1例患者死亡。BioNTech表示，在治療期間共有14人死亡，其中3人死于藥物相關(guān)的副作用。宜聯(lián)的這款HER3 ADC無疑安全性告急。
FDA對此表示了擔(dān)憂，即在較高劑量下，可能會使人類受試者面臨不合理和重大的疾病或傷害風(fēng)險。目前，F(xiàn)DA已對YL202的多中心、開放標(biāo)簽、首次人體I期臨床試驗進(jìn)行部分臨床擱置，這一決定影響了美國試驗中新患者的入組。
因CMC問題，有望率先撞線的HER3 ADC上市遭拒
第一三共/默沙東聯(lián)合開發(fā)的U3-1402是全球研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的HER3 ADC藥物。2023年10月20日，默沙東以220億美元的交易總價，獲得了第一三共三款DXd ADC全球共同開發(fā)并商業(yè)化的權(quán)益，HER3-DXd（patritumab deruxtecan）便是其中一款。
值得一提的是，HER3-DXd與DS-8201使用了相同的結(jié)構(gòu)。在I期臨床試驗中，針對NSCLC的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪23個月，5.6 mg/kg HER3-DXd組患者的ORR為40.2%，無進(jìn)展生存期（PFS）為6.4個月，總生存期（OS）為15.8個月。由于這一結(jié)果針對的是已平均接受過4線治療的患者，因此平均超15個月的OS，對于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者來說，已經(jīng)非常驚艷。
2023年12月，F(xiàn)DA基于II期臨床HERTHENA-Lung01試驗數(shù)據(jù)，受理了HER3-DXd的BLA，并授予優(yōu)先審評資格，適應(yīng)癥為既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。
FDA的審評決議日期（PDUFA日期）定于2024年6月26日。HER3-DXd曾有望成為全球首個上市的靶向HER3靶點的創(chuàng)新療法。
然而在6月26日，第一三共和默沙東共同宣布收到FDA就HER3-DXd用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的生物制品許可申請（BLA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。
FDA在CRL中表示，因第三方生產(chǎn)設(shè)施的問題，目前無法批準(zhǔn)HER3-DXd上市。一般來說，F(xiàn)DA簽發(fā)CRL中所涉及的缺陷大致分為7大類，即一般缺陷、藥效、安全性、臨床藥理學(xué)、非臨床研究、生產(chǎn)制造、標(biāo)簽。雖然藥效、安全性仍然是FDA拒批的最主要原因，但與生產(chǎn)制造相關(guān)問題的比例近年來明顯攀升。
盡管FDA并未對HER3-DXd的有效性和安全性提出質(zhì)疑，但生產(chǎn)相關(guān)的CRL問題仍會使HER3-DXd的上市計劃推遲，有喪失市場先機(jī)的風(fēng)險。
后來者如何突圍？
HER3是HER家族成員，由于其細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性極弱，比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍，導(dǎo)致與其他家族成員相比（EGFR、HER2等），HER3靶點成藥性一直是個難題。研發(fā)過程中，羅氏、安進(jìn)、第一三共等在內(nèi)的多家大藥企都曾折戟于此。
隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)當(dāng)HER3與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（NRG）配體結(jié)合后，便會與其他RTK（受體酪氨酸激酶）形成異源二聚體，導(dǎo)致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號通路會被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂、增殖與分化，促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和發(fā)展。
因此阻斷HER3與NRG的結(jié)合，或是阻斷HER3與其他家族成員形成異源二聚體，也有抑制癌癥發(fā)展的可能。隨著ADC、雙抗等技術(shù)逐漸成熟，HER3的成藥性已大大提高。
除了進(jìn)度較快的HER3-Dxd和YL202外，后來者有哪些突圍方式？
目前多款靶向HER3的產(chǎn)品處于臨床階段，以雙抗、ADC占較大比例。我國百利天恒藥業(yè)開發(fā)的SI-B001是全球范圍內(nèi)基于HER3靶點進(jìn)展最快的雙特異性抗體，也是全球首個進(jìn)入臨床的HER3×EGFR雙抗。
SI-B001可同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等）的活性，實現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。今年6月，百利天恒啟動了SI-B001的第一項III期臨床試驗，旨在評估SI-B001聯(lián)合多西他賽對比多西他賽二線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性無驅(qū)動基因變異的NSCLC和肺鱗癌患者的有效性和安全性。
除雙抗外，針對HER3靶點的開發(fā)，還有細(xì)胞療法、疫苗等。如國外企業(yè)Leucid Bio正在開發(fā)EGFR/HER3/HER2靶向的CAR-T療法LEU-001，Duke University開發(fā)的HER3癌癥疫苗pING-hHER3FL正在開展臨床研究。
據(jù)估計，約83%的原發(fā)性NSCLC和90%的晚期EGFR突變腫瘤在接受EGFR-TKI治療后表達(dá)HER3。因此，靶向HER3的產(chǎn)品想象空間無限。在HER3賽道，默沙東在解決了制造問題后，仍然奪得第一還是被其他玩家彎道超車，市場將很快給出答案。
參考來源：
1.宜聯(lián)生物官微
2.Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in 。cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.
3.默沙東官網(wǎng)
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